Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA07) i działa jako wybiórczy oraz kompetencyjny inhibitor tego enzymu. Reduktaza HMG-CoA jest kluczowym enzymem ograniczającym szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor cholesterolu. Miejscem docelowym działania rozuwastatyny jest przede wszystkim wątroba, gdzie lek wywiera swój efekt terapeutyczny poprzez dwa główne mechanizmy: zwiększenie liczby receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątrobowych (co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL) oraz hamowanie syntezy VLDL w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia całkowitej ilości lipoprotein LDL i VLDL.¹

Działanie farmakodynamiczne

Rozuwastatyna wywiera wielokierunkowy wpływ na profil lipidowy pacjentów. Obniża stężenie podwyższonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów, jednocześnie podwyższając stężenie frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo, lek zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji non-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I. Istotnym efektem działania rozuwastatyny jest również zmniejszenie niekorzystnych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.²

Zależność efektu terapeutycznego od dawki

Badania kliniczne wykazały wyraźną zależność między dawką rozuwastatyny a jej efektem hipolipemizującym. Poniższa tabela przedstawia uśrednioną zmianę procentową w poszczególnych parametrach lipidowych w zależności od zastosowanej dawki u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb.

Efekt terapeutyczny rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia terapii osiągane jest 90% maksymalnej odpowiedzi na leczenie w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest zazwyczaj uzyskiwana po 4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w czasie kontynuacji terapii.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u szerokiego spektrum pacjentów, niezależnie od płci, wieku, rasy czy chorób współistniejących. Jest efektywna zarówno u pacjentów z hipercholesterolemią z towarzyszącą hipertriglicerydemią, jak i bez niej. Skuteczność rozuwastatyny została potwierdzona u pacjentów z cukrzycą oraz z rodzinną hipercholesterolemią.⁴

Hipercholesterolemia typu IIa i IIb

Dane z badań klinicznych fazy III potwierdzają skuteczność rozuwastatyny w leczeniu pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l). Około 80% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 10 mg osiągnęło zalecany przez Europejskie Towarzystwo Badań nad Miażdżycą (EAS) cel terapeutyczny dla stężenia LDL-C (<3 mmol/l).<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie wyjściowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/l) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Badań nad Miażdżycą (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (5

Rodzinna hipercholesterolemia

Heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii zastosowano protokół ze stopniowym zwiększaniem dawki rozuwastatyny od 20 do 80 mg. Wszystkie dawki leku korzystnie wpływały na parametry lipidowe, a dawka dobowa 40 mg (stosowana przez 12 tygodni) powodowała redukcję stężenia LDL-C o 53%. Cel terapeutyczny według wytycznych EAS (stężenie LDL-C <3 mmol/l) osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (6

Homozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii

Skuteczność rozuwastatyny oceniano także u pacjentów z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii. W otwartym badaniu z obligatoryjnym zwiększaniem dawki, w którym uczestniczyło 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych), zastosowanie rozuwastatyny w dawkach od 20 do 40 mg spowodowało średnią redukcję stężenia LDL-C o 22%.⁷

Terapia skojarzona

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wykazały, że terapia skojarzona rozuwastatyną i fenofibratem skuteczniej obniża stężenie triglicerydów niż monoterapia, a jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z kwasem nikotynowym prowadzi do większego wzrostu stężenia HDL-C.⁸

Badania dotyczące miażdżycy naczyń tętniczych

Badanie METEOR – ocena grubości ściany tętnicy szyjnej

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu METEOR, wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% w skali Framingham w 10-letniej perspektywie), u których średnie stężenie LDL-C wynosiło 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl). U pacjentów stwierdzono subkliniczną miażdżycę naczyń tętniczych ocenianą poprzez pomiar grubości ściany tętnicy szyjnej (CIMT – ang. Carotid Intima Media Thickness). Uczestnicy badania otrzymywali rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 9

Wyniki badania wykazały, że rozuwastatyna istotnie zmniejsza szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonego w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo. Różnica między rozuwastatyną a placebo wynosiła -0,0145 mm/rok (95% przedział ufności: -0,0196, -0,0093; p<0,0001). W grupie rozuwastatyny zmiana w stosunku do wartości początkowych była niewielka: -0,0014 mm/rok (nieznamienna statystycznie, -0,12% rocznie). Natomiast w grupie placebo obserwowano progresję miażdżycy o +0,0131 mm/rok (1,12% rocznie, p<0,0001). Należy podkreślić, że nie wykazano bezpośredniego związku między zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, a badana populacja charakteryzowała się małym ryzykiem choroby wieńcowej i nie była reprezentatywna dla standardowego stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo o -0.0145 mm/rok (przedział ufności 95%: – 0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana w stosunku do wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (-0,12% na rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm na rok (1,12% na rok (p10

Badanie JUPITER – profilaktyka pierwotna

Badanie JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniało wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym u 17802 uczestników: mężczyzn (≥50 lat) i kobiet (≥60 lat). Uczestników randomizowano do grupy otrzymującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901) lub placebo (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata.¹¹

W grupie otrzymującej rozuwastatynę stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p12

Analiza post-hoc podgrupy wysokiego ryzyka (1558 pacjentów z ryzykiem wg skali Framingham >20%) wykazała statystycznie istotną redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,028). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) wynosiło 8,8 na 1000 pacjento-lat. W tej podgrupie całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>13}

Podobnie w analizie post-hoc podgrupy dużego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka wg skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) wykazano statystycznie istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo (p=0,0003). Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat, przy niezmienionej całkowitej śmiertelności (p=0,076).¹⁴

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych był zbliżony w grupie stosującej rozuwastatynę (6,6%) i placebo (6,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były:

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny vs 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny vs 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny vs 0,03% w grupie placebo)

Działania niepożądane występujące z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo obejmowały:

• infekcje układu moczowego (8,7% vs 8,6%)
• zapalenia nosa i gardła (7,6% vs 7,2%)
• ból pleców (7,6% vs 6,9%)
• ból mięśni (7,6% vs 6,6%)

Profil bezpieczeństwa rozuwastatyny w badaniu JUPITER był zatem porównywalny z placebo, z nieznacznie większą częstością występowania bólu mięśni i niektórych innych działań niepożądanych.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo rozuwastatyny oceniano w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo u 176 pacjentów (97 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy byli w II-V fazie rozwoju płciowego według skali Tannera, a u dziewcząt minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki. Badanie składało się z 12-tygodniowej fazy zaślepionej, w której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo, oraz z następującej po niej 40-tygodniowej, otwartej fazy, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę (z możliwością zwiększania dawki do maksymalnie 20 mg dziennie).¹⁶

Na początku badania rozłożenie według faz rozwoju płciowego w skali Tannera było następujące: około 30% pacjentów w wieku 10-13 lat, a także 17%, 18%, 40% i 25% uczestników w fazie odpowiednio II, III, IV i V.¹⁷

Rozuwastatyna w dawkach 5, 10 i 20 mg powodowała istotne zmniejszenie stężenia LDL-C w porównaniu z placebo – odpowiednio o 38,3%, 44,6% i 50,0% (dla placebo zmiana wynosiła 0,7%). Po zakończeniu 40-tygodniowej otwartej fazy badania, w której dawkę stopniowo zwiększano do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie LDL-C poniżej 2,8 mmol/l.¹⁸

Po 52 tygodniach badania nie zaobserwowano wpływu leczenia na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.¹⁹

Dodatkowo przeprowadzono 2-letnie otwarte badanie kliniczne ze stopniowym zwiększaniem dawki do dawki docelowej u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 6-17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe <II-V wg skali Tannera). U wszystkich pacjentów dawka początkowa wynosiła 5 mg raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) dozwolone było zwiększenie dawki maksymalnie do 10 mg raz na dobę, a u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 20

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną zaobserwowano średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL-C względem wartości wyjściowych o 43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; po 24 miesiącach: 133 mg/dl). Efekty w poszczególnych grupach wiekowych przedstawiały się następująco:

• w grupie 6 do <10 lat – redukcja o 43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• w grupie 10 do <14 lat – redukcja o 45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; po 24 miesiącach: 124 mg/dl)
• w grupie 14 do <18 lat – redukcja o 35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; po 24 miesiącach: 153 mg/dl)

Leczenie rozuwastatyną prowadziło również do statystycznie istotnych korzystnych zmian w innych parametrach lipidowych i lipoproteinowych, w tym HDL-C, TC, non-HDL-C, stosunku LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C, ApoB oraz stosunku ApoB/ApoA-I. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez cały 2-letni okres leczenia.<sup data-drug="Romazic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dl; miesiąc 24: 133 mg/dl). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl; miesiąc 24: 124 mg/dl); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dl, miesiąc 24: 124 mg/dl); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dl; miesiąc 24: 153 mg/dl), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 21

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową.²²

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci i młodzieży

Skuteczność rozuwastatyny oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia w toku (cross-over) u 14 dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało kilka faz:

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia diety, podczas której pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 10 mg
• fazę cross-over, składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg z poprzedzającym go lub następującym po nim 6-tygodniowym okresem stosowania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu podczas terapii ezetymibem lub aferezy, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.²³

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg obserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dl lub 2,2 mmol/l) w porównaniu z placebo. Stwierdzono także istotne statystycznie zmniejszenie stężeń:

• cholesterolu całkowitego (o 20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (o 22,9%, p=0,003)
• ApoB (o 17,1%, p=0,024)

Ponadto zaobserwowano redukcję stężeń triglicerydów oraz wskaźników LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C i ApoB/ApoA-1. Zmniejszenie stężenia LDL-C utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, któremu zwiększono dawkę do 40 mg, nastąpiła dalsza redukcja stężeń LDL-C (o 8,0%), cholesterolu całkowitego (o 6,7%) oraz nie-HDL-C (o 7,4%) po 6 tygodniach stosowania wyższej dawki.²⁴

W przedłużonej otwartej fazie leczenia, u 9 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dawce 20 mg przez okres do 90 tygodni, efekt obniżenia stężenia LDL-C utrzymywał się w zakresie od -12,1% do -21,3%.²⁵

W innym otwartym badaniu z obligatoryjnym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w wieku 8-17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, 6-tygodniowe leczenie rozuwastatyną w dawce 20 mg wywołało zmniejszenie stężeń LDL-C (21,0%), cholesterolu całkowitego (19,2%) oraz cholesterolu nie-HDL (21,0%). Wyniki te były spójne z obserwacjami z wcześniejszego badania w tej populacji pacjentów.²⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentów sercowo-naczyniowych.²⁷