Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rivaldo

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Rivaldo, została poddana szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek przeprowadzonych na szczurach, myszach i psach zaobserwowano jedynie efekty związane z nasilonym działaniem farmakologicznym rywastygminy. Co istotne, nie wykazano toksyczności ukierunkowanej na konkretny narząd, co sugeruje brak specyficznego działania toksycznego leku na poszczególne układy czy tkanki. Należy podkreślić, że w badaniach na zwierzętach, ze względu na wrażliwość zastosowanego modelu doświadczalnego, nie uzyskano żadnego marginesu bezpieczeństwa, który można byłoby bezpośrednio odnieść do człowieka.²

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały mutagennego działania rywastygminy w większości przeprowadzonych testów. Wyjątek stanowił test aberracji chromosomalnych na ludzkich limfocytach obwodowych, w którym zaobserwowano pozytywny wynik, jednakże przy ekspozycji na rywastygminę 104 razy większej niż maksymalne stężenie obserwowane w warunkach klinicznych. Istotne jest, że wyniki testu mikrojąderkowego przeprowadzonego in vivo były negatywne, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego w warunkach fizjologicznych. Dodatkowo przeprowadzono badania głównego metabolitu rywastygminy – NAP226-90, który również nie wykazał działania genotoksycznego.³

Potencjał karcynogenny

W badaniach oceniających potencjał karcynogenny, przeprowadzonych na szczurach i myszach z zastosowaniem maksymalnych tolerowanych dawek rywastygminy, nie wykazano działania rakotwórczego. Należy zauważyć, że ekspozycja na rywastygminę i jej metabolity w tych badaniach była mniejsza niż ekspozycja występująca u człowieka. Po uwzględnieniu różnic w powierzchni ciała między badanymi zwierzętami a człowiekiem, narażenie na rywastygminę i jej metabolity było w przybliżeniu równe zalecanej u ludzi dawce 12 mg na dobę. Warto podkreślić, że u zwierząt osiągnięto dawkę około 6-krotnie większą w porównaniu do maksymalnej dawki stosowanej u ludzi.⁴

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że rywastygmina przenika przez łożysko oraz do mleka u zwierząt. W badaniach teratogenności, w których rywastygminę podawano doustnie ciężarnym samicom szczurów i królików, nie zaobserwowano działania teratogennego substancji czynnej. Dodatkowo przeprowadzono badania wpływu rywastygminy na płodność i zdolności reprodukcyjne po podaniu doustnym u samców i samic szczurów. Wyniki nie wykazały szkodliwego wpływu na te parametry zarówno w pokoleniu rodziców, jak i u ich potomstwa.⁵

Miejscowe działanie drażniące

W badaniach oceniających miejscowe działanie drażniące rywastygminy, przeprowadzonych na królikach, odnotowano łagodne podrażnienia oczu i błon śluzowych wywołane przez substancję czynną. Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy ocenie potencjalnego ryzyka podrażnień tkanek podczas stosowania leku.⁶