Właściwości farmakodynamiczne rywastygminy – charakterystyka ogólna

Rywastygmina, substancja czynna produktu leczniczego Rivaldo (dostępnego w dawkach 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg i 6,0 mg w postaci kapsułek twardych), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, a dokładniej inhibitorów cholinoesterazy (kod ATC: N06D A03). Substancja ta wykazuje działanie hamujące względem enzymów rozkładających acetylocholinę w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania rywastygminy polega na hamowaniu aktywności zarówno acetylocholinoesterazy (AChE), jak i butyrylocholinoesterazy (BChE). Jako inhibitor z grupy karbaminianów, rywastygmina tworzy z cholinoesterazami kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co prowadzi do ich czasowej inaktywacji. Dzięki temu mechanizmowi usprawnia przekaźnictwo cholinergiczne neurosynaptyczne poprzez spowolnienie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalne neurony cholinergiczne.²

Efekty farmakodynamiczne w ośrodkowym układzie nerwowym

Badania kliniczne wykazały, że u zdrowych młodych mężczyzn, rywastygmina podana doustnie w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Po osiągnięciu maksymalnego efektu hamującego, aktywność enzymu wraca do wartości wyjściowej po około 9 godzinach.³

U pacjentów z chorobą Alzheimera obserwowano zależność efektu hamującego rywastygminy na aktywność AChE w płynie mózgowo-rdzeniowym od zastosowanej dawki, przy czym badania prowadzono w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę (większych dawek nie testowano). Co istotne, hamowanie aktywności butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą było porównywalne z hamowaniem aktywności AChE.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego

Efektywność terapeutyczna rywastygminy w otępieniu typu alzheimerowskiego została potwierdzona w badaniach klinicznych przy użyciu trzech niezależnych, specyficznych metod oceny. Pomiary skuteczności przeprowadzano w regularnych odstępach czasu w trakcie 6-miesięcznego leczenia, stosując następujące narzędzia:⁵

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – skala służąca do oceny zdolności poznawczych
• CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change) – ogólna ocena zdolności pacjenta dokonana przez lekarza z uwzględnieniem informacji od opiekuna
• PDS (Progressive Deterioration Scale) – skala wypełniana przez opiekuna, oceniająca sprawność pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności (m.in. higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, zakupy, orientacja w terenie, zarządzanie finansami)⁶

W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci z wynikiem badania MMSE (Mini-Mental State Examination) w przedziale 10-24, co odpowiada łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia.⁷

Wyniki badań klinicznych w otępieniu typu alzheimerowskiego

Dane z dwóch wieloośrodkowych, 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek, przeprowadzonych u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego, wykazały klinicznie istotną poprawę w grupie leczonej rywastygminą w porównaniu z placebo. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę o przynajmniej 4 punkty wg skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę o przynajmniej 10% w skali PDS.⁸

Dodatkowo, retrospektywnie zdefiniowano reakcję na leczenie jako poprawę o 4 punkty lub większą w skali ADAS-Cog przy jednoczesnym braku pogorszenia w skalach CIBIC-Plus oraz PDS. Średnia dobowa dawka, przy której uzyskiwano odpowiedź kliniczną u pacjentów przyjmujących rywastygminę w zakresie 6-12 mg, wynosiła 9,3 mg.⁹

Należy zaznaczyć, że skale stosowane w tym wskazaniu są różne i nie można bezpośrednio porównać wyników uzyskanych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych.¹⁰

Skuteczność kliniczna w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w leczeniu otępienia związanego z chorobą Parkinsona została potwierdzona w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz w jego otwartej fazie przedłużonej, trwającej kolejne 24 tygodnie. Badanie objęło pacjentów z wynikiem MMSE w przedziale 10-24.¹¹

Metody oceny skuteczności w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

W badaniu pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona stosowano dwie niezależne skale oceny, dokonując pomiarów w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego leczenia:¹²

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale) – do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) – skala ogólnej oceny klinicznej

Wyniki badań klinicznych w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Analiza ANCOVA z grupą terapii i krajem jako czynnikami oraz wartościami początkowymi ADAS-Cog jako współzmienną wykazała istotną statystycznie przewagę rywastygminy nad placebo. W skali ADAS-Cog dodatnia zmiana wskazuje na poprawę funkcji poznawczych. Dla skali ADCS-CGIC analizę kategorialną przeprowadzono za pomocą testu van Elterena.¹³

Skuteczność rywastygminy w podgrupach pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Parkinsona

Szczegółowa analiza wyników badań wykazała, że chociaż skuteczność leczenia obserwowano w całej badanej populacji, to szczególnie korzystne efekty uzyskano w dwóch podgrupach pacjentów:¹⁴

1. Pacjenci z omamami wzrokowymi – wykazywali lepszą odpowiedź na leczenie rywastygminą w porównaniu z pacjentami bez omamów wzrokowych
2. Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17) – osiągali lepszą odpowiedź na leczenie niż pacjenci z łagodnym otępieniem (MMSE 18-24)

Powyższe dane potwierdzają, że rywastygmina wykazuje szczególnie korzystne działanie u pacjentów z umiarkowanym otępieniem związanym z chorobą Parkinsona oraz u pacjentów z towarzyszącymi omamami wzrokowymi.¹⁵