Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ropinirolu

Dane przedkliniczne dotyczące ropinirolu, substancji czynnej produktu leczniczego Requip-Modutab, opierają się na szeregu badań obejmujących wpływ na rozrodczość, toksyczność ogólną, potencjał genotoksyczny, rakotwórczość oraz farmakologię bezpieczeństwa. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi.¹

Wpływ na rozrodczość

W badaniach nad płodnością przeprowadzonych na samicach szczurów zaobserwowano, że ropinirol wpływa na proces implantacji zarodka. Efekt ten był związany z obniżeniem stężenia prolaktyny przez ropinirol. Istotne jest podkreślenie, że u ludzi prolaktyna nie odgrywa kluczowej roli w procesie zagnieżdżenia zarodka, co stanowi istotną różnicę międzygatunkową.²

Badania teratogenności przeprowadzone na ciężarnych szczurach wykazały, że podawanie ropinirolu w dawkach toksycznych dla matki powodowało następujące efekty u płodów:³

• Zmniejszenie masy ciała płodów przy dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (średnie AUC u szczurów około 2-krotnie większe od największej wartości AUC obserwowanej podczas stosowania maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka – MRHD)
• Zwiększenie obumierania płodów przy dawce 90 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 3 razy większe od wartości przy MRHD)
• Wady wrodzone palców przy dawce 150 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 5 razy większe od wartości przy MRHD)

Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów podczas stosowania dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (AUC około 4 razy większe od wartości przy MRHD). Również u królików nie zaobserwowano wpływu na organogenezę przy podawaniu samego ropinirolu w dawce 20 mg/kg (9,5-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD).⁴

Interesujące są wyniki dotyczące skojarzonego podawania ropinirolu z L-dopą u królików. Stosowanie ropinirolu w dawce 10 mg/kg (4,8-krotność średniego Cmax u ludzi podczas stosowania MRHD) w połączeniu z doustną L-dopą wiązało się z częstszym występowaniem i większym nasileniem wad wrodzonych palców u królików w porównaniu do efektów obserwowanych przy stosowaniu samej L-dopy.⁵

Toksyczność ogólna

Profil toksyczności ropinirolu wynika głównie z jego farmakologicznego mechanizmu działania jako agonisty receptorów dopaminergicznych. W badaniach przedklinicznych obserwowano następujące efekty:⁶

• Zmiany zachowania – związane z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy
• Hipoprolaktynemia – obniżenie stężenia prolaktyny, typowy efekt agonistów dopaminergicznych
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi – efekt hemodynamiczny
• Zwolnienie czynności serca – wpływ na układ sercowo-naczyniowy
• Opadanie powiek – efekt neurologiczny
• Ślinienie się – reakcja autonomiczna

W badaniach długoterminowych na szczurach albinosach przy zastosowaniu największej dawki ropinirolu (50 mg/kg masy ciała na dobę) zaobserwowano degenerację siatkówki. Efekt ten przypisuje się zwiększonej ekspozycji na światło u tych zwierząt, co stanowi zjawisko specyficzne dla szczurów albinosów i ma ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa u ludzi.⁷

Genotoksyczność

Przeprowadzono standardowy zestaw badań genotoksyczności ropinirolu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W żadnym z tych badań nie stwierdzono potencjału genotoksycznego badanej substancji, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego związanego ze stosowaniem ropinirolu.⁸

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy ropinirolu badano w dwuletnich badaniach na myszach i szczurach, stosując dawki do 50 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy.⁹

U szczurów jedynymi zmianami związanymi ze stosowaniem ropinirolu były rozrost komórek Leydiga i gruczolak jądra. Zmiany te były wywołane przez hipoprolaktynemię związaną z działaniem ropinirolu. Istotne jest podkreślenie, że zmiany te uważane są za zjawisko specyficzne gatunkowo i nie stanowią zagrożenia związanego z klinicznym zastosowaniem ropinirolu u ludzi.¹⁰

Farmakologia bezpieczeństwa

Badania farmakologii bezpieczeństwa in vitro wykazały, że ropinirol hamuje prądy jonowe zależne od kanałów potasowych kodowanych przez gen hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene). Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowanie prądu) jest 5-krotnie większa od maksymalnego oczekiwanego stężenia w osoczu u pacjentów przyjmujących największą zalecaną dawkę ropinirolu wynoszącą 24 mg na dobę. Oznacza to, że w warunkach terapeutycznych istnieje znaczny margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego wpływu na repolaryzację komórek mięśnia sercowego.¹¹