Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ramiprylu pochodzą z szeregu badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych oraz z badań in vitro. Ocena tych danych pozwala na określenie profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność ostra

W przeprowadzonych badaniach toksyczności ostrej stwierdzono, że doustne podawanie ramiprylu gryzoniom oraz psom nie powodowało objawów toksyczności ostrej, co świadczy o stosunkowo wysokim marginesie bezpieczeństwa leku przy podaniu jednorazowym.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, psach i małpach. Ocena długoterminowego podawania ramiprylu ujawniła następujące zmiany:³

• Przesunięcia elektrolitów w osoczu – obserwowano je u wszystkich trzech badanych gatunków, co jest związane z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny⁴
• Zmiany w obrazie krwi – odnotowano je u szczurów, psów i małp, co wskazuje na potencjalny wpływ leku na parametry hematologiczne⁵
• Powiększenie aparatu przykłębuszkowego – zaobserwowano u psów i małp otrzymujących wysokie dawki leku (250 mg/kg/dobę); zmiana ta stanowi odzwierciedlenie aktywności farmakodynamicznej ramiprylu⁶

Istotnym jest fakt, że niższe dawki ramiprylu: 2 mg/kg/dobę u szczurów, 2,5 mg/kg/dobę u psów i 8 mg/kg/dobę u małp były dobrze tolerowane przez zwierzęta i nie powodowały wystąpienia efektów szkodliwych. Dawki te można uznać za poziomy niepowodujące obserwowalnych efektów negatywnych (NOEL – No Observed Effect Level).⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Ocena potencjalnego wpływu ramiprylu na rozrodczość została przeprowadzona na szeregu modeli zwierzęcych:⁸

• Teratogenność – badania przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały właściwości teratogennych ramiprylu⁹
• Wpływ na płodność – nie zaobserwowano zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów¹⁰
• Toksyczność okołoporodowa – podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji w dawkach wynoszących 50 mg/kg mc./dobę i wyższych prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (rozszerzenie miedniczki nerkowej) u potomstwa¹¹

Genotoksyczność i mutagenność

Przeprowadzono rozległe badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnorodnych układów testowych in vitro i in vivo. Na podstawie uzyskanych wyników nie stwierdzono właściwości mutagennych ani genotoksycznych badanego związku.¹²

Toksyczność u młodych osobników

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku jest fakt, że u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wskazuje to na szczególną wrażliwość nerozwiniętych w pełni nerek u młodych osobników na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.¹³