Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl stanowi lek z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (kod ATC: C09AA05). Jego działanie farmakodynamiczne opiera się na specyficznym mechanizmie obejmującym przekształcanie do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, który hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znany również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II). Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje: przemianę angiotensyny I w angiotensynę II (substancję silnie obkurczającą naczynia) oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). W rezultacie działania leku dochodzi do zmniejszenia powstawania angiotensyny II przy jednoczesnym zahamowaniu rozkładu bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.¹

Właściwości hipotensyjne

Podanie ramiprylu wywołuje znaczące zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego, co stanowi podstawę jego działania hipotensyjnego. Co istotne, przy obniżeniu ciśnienia tętniczego zwykle nie obserwuje się znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl skutecznie obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie powodując przy tym kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.²

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu charakteryzuje się określoną dynamiką czasową. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki pierwsze efekty hipotensyjne pojawiają się po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Efekt obniżenia ciśnienia po jednorazowej dawce utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny). W trakcie długotrwałej terapii maksymalne działanie hipotensyjne rozwija się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się w dłuższej perspektywie czasowej, co potwierdzono w badaniach klinicznych trwających do 2 lat. Warto podkreślić, że nagłe odstawienie ramiprylu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi (zjawiska z odbicia), co zwiększa bezpieczeństwo terapii.³

Działanie w niewydolności krążenia

Ramipryl wykazuje udokumentowaną skuteczność w leczeniu niewydolności krążenia klasy II-IV według Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, gdzie jest stosowany w połączeniu z konwencjonalną terapią środkami moczopędnymi oraz opcjonalnie z glikozydami nasercowymi. Lek wywiera korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne serca poprzez:⁴

• obniżenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory,
• obniżenie całkowitego oporu naczyń obwodowych,
• zwiększenie frakcji wyrzutowej serca,
• poprawę wskaźnika sercowego.

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co przynosi korzyści terapeutyczne w niewydolności krążenia.⁵

Prewencja sercowo-naczyniowa i ochrona nerek

Badanie HOPE

Dowody na skuteczność ramiprylu w prewencji sercowo-naczyniowej pochodzą z wieloośrodkowego badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych wynikającym z zakrzepowej choroby układu krążenia (choroba wieńcowa, udar, choroba naczyń obwodowych) lub cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takimi jak:⁶

• udokumentowana mikroalbuminuria,
• nadciśnienie tętnicze,
• zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego,
• niskie stężenie cholesterolu HDL,
• palenie tytoniu.

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl stosowany samodzielnie lub w terapii skojarzonej istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu.⁷

Badanie MICRO-HOPE

W badaniu MICRO-HOPE, predefiniowanym badaniu pobocznym projektu HOPE, oceniano wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnego schematu leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza podstawowa wykazała, że wśród pacjentów otrzymujących ramipryl rozwinęło się mniej przypadków nefropatii (6,5%) w porównaniu z grupą placebo (8,4%), co przekłada się na względne zmniejszenie ryzyka o 24% przy 95% przedziale ufności [3-40%], p=0,027.⁸

Badanie REIN

Wieloośrodkowe badanie REIN miało na celu ocenę wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszenie tempa przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów z przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Badaniem objęto pacjentów w wieku 18-70 lat, z prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z białkomoczem o różnym nasileniu: ^{1 i 9}

• łagodny białkomocz (średnie wydalanie białka w moczu >1 i <3 g/24h),
• ciężki białkomocz (≥3 g/24h).

Analiza podstawowa przeprowadzona w grupie pacjentów z największym białkomoczem (badanie przedwcześnie przerwano z powodu wyraźnych korzyści w grupie ramiprylu) wykazała istotne spowolnienie tempa pogarszania się funkcji nerek. Średnia szybkość zmniejszania GFR była niższa w grupie ramiprylu (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu do placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na ochronę funkcji nerek rzędu około 4 ml/min/rok. Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i/lub wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy lub przeszczepienia) osiągnęło 23,1% pacjentów z grupy ramiprylu w porównaniu do 45,5% pacjentów z grupy placebo (p=0,02).¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) dostarczyły ważnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:¹¹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych ani wpływu na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową przy jednoczesnym stosowaniu obu grup leków. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i niedociśnienie.¹²

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wnioski z powyższych badań odnoszą się do całej klasy tych leków. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Dodatkowo, badanie ALTITUDE zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.¹⁴

Prewencja wtórna po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przejściowymi lub przewlekłymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano 3-10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Po średnio 15-miesięcznej obserwacji stwierdzono, że śmiertelność w grupie ramiprylu wyniosła 16,9%, podczas gdy w grupie placebo osiągnęła 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% i redukcję ryzyka względnego o 27% (przedział ufności 95% [11-40%]).¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym. Do badania włączono 244 dzieci w wieku 6-16 lat, z których 73% miało nadciśnienie pierwotne. Pacjenci otrzymywali różne dawki ramiprylu (małe, średnie i duże) dostosowane do masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadające dawkom dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁶

Po 4 tygodniach terapii nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było obniżenie skurczowego ciśnienia krwi, choć przy największej dawce udało się uzyskać redukcję ciśnienia rozkurczowego. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu znacząco obniżały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁷

W kolejnym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, które objęło 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), efektu tego nie zaobserwowano podczas stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu. Zanotowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla żadnej z badanych dawek (mała: 0,625-2,5 mg, średnia: 2,5-10 mg, duża: 5-20 mg) ramiprylu dostosowanych do masy ciała.¹⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki, co odróżnia go od stosowania u pacjentów dorosłych.¹⁹