Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt PYRALGINA PLUS (400 mg metamizolu sodowego + 60 mg kofeiny + 40 mg drotaweryny chlorowodorku) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników aktywnych. Poniżej przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych dla każdej z substancji czynnych.

Metamizol – badania toksyczności

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu metamizolu u szczurów i psów (z zastosowaniem różnych dróg podania: doustnej, dożylnej, podskórnej) zaobserwowano kilka istotnych zmian, w tym: zmniejszenie przyrostu masy ciała, zmniejszenie konsumpcji pożywienia, zwiększenie liczby retikulocytów i ciałek Heinza oraz powiększenie masy wątroby, nerek i śledziony.¹

Potencjał kancerogenny metamizolu

Badania potencjału kancerogennego przeprowadzone na myszach dla metamizolu wykazały zwiększoną częstość występowania guzów wątroby lub wzrostu masy wątroby bez towarzyszących zmian histopatologicznych. Ustalono, że guzy wątroby występujące u niektórych szczepów myszy były prawdopodobnie spowodowane działaniem niegenotoksycznym, związanym z mechanizmem hepatotoksyczności.²

Wpływ metamizolu na rozwój zarodkowy

Badania przeprowadzone w modelu zarodka kurczęcia, który odpowiada pierwszemu miesiącowi rozwoju zarodkowego u ssaków, wykazały, że metamizol w dawkach 30 mg/kg oraz 90 mg/kg był związany ze zwiększoną częstością występowania wad cewy nerwowej.³

Badania toksyczności reprodukcyjnej metamizolu

W badaniu przeprowadzonym na szczurach rasy Sprague-Dawley, podawano doustnie dawki 0, 100, 250 lub 625 mg metamizolu na kg masy ciała na dobę. Leczenie samców F0 rozpoczęto 10 tygodni przed kryciem. Samice F0 były leczone przez 2 tygodnie przed kryciem, a następnie kontynuowano podawanie leku w okresie ciąży i laktacji. Analizę wykonano po 20 dniach ciąży. Największa dawka 625 mg/kg mc/dobę okazała się toksyczna zarówno dla samic, jak i samców, prowadząc do 6 zgonów związanych z krwotokiem z żołądka, zmniejszenia masy ciała, zmniejszenia spożycia pokarmów oraz powiększenia śledziony. W grupie otrzymującej 625 mg/kg mc/dobę zaobserwowano znaczne zmniejszenie liczby urodzonych młodych na samicę oraz obniżone przeżycie młodych do 4 dnia laktacji. Odsetek przeżycia młodych był także obniżony przy dawce 250 mg/kg mc/dobę.⁴

W innym badaniu, grupa 30 samców i 30 samic szczurów rasy Wistar otrzymywała dietę zawierającą 0, 1 000, 3 000 lub 9 000 mg/kg pokarmu, co odpowiadało około 0, 100, 300 i 900 mg metamizolu/kg mc/dobę. Podawanie rozpoczęto 60 dni przed kryciem, a leczenie samic kontynuowano w okresie ciąży i laktacji. Połowę samic poddano eutanazji w 21 dniu ciąży. Stwierdzono znaczny spadek przyrostu masy ciała u zwierząt rodzicielskich w grupach otrzymujących 3 000 i 9 000 mg/kg paszy. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (9 000 mg/kg) zaobserwowano znaczny spadek liczby zagnieżdżonych zarodków. W badaniu tym nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie metamizolu.⁵

Kofeina – dane przedkliniczne

W badaniach na szczurach i myszach zaobserwowano wady rozwojowe po podaniu kofeiny wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek toksycznych dla organizmu matki. Istotne jest, że efekty te występowały jedynie przy podaniu w formie bolusa (dootrzewnowo lub poprzez zgłębnik), co znacząco różni się od sposobu przyjmowania leku przez człowieka.⁶

Drotaweryna – dane przedkliniczne

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie wykazały ani bezpośrednich, ani pośrednich szkodliwych skutków stosowania drotaweryny w odniesieniu do ciąży oraz rozwoju zarodka i płodu.⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne składników produktu PYRALGINA PLUS wykazały, że metamizol w wysokich dawkach może wykazywać toksyczność reprodukcyjną i rozwojową. Kofeina może powodować wady rozwojowe tylko przy dużych dawkach toksycznych dla matki, podawanych w sposób odbiegający od standardowego stosowania u ludzi. Drotaweryna w badaniach przedklinicznych nie wykazała szkodliwego wpływu na ciążę i rozwój zarodka/płodu. Dane te stanowią istotny element w ocenie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego PYRALGINA PLUS.⁸