Właściwości farmakokinetyczne leku PYRALGINA PLUS

PYRALGINA PLUS (400 mg metamizolu sodowego jednowodnego + 60 mg kofeiny + 40 mg drotaweryny chlorowodorku) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne wynikające z obecności trzech substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji poszczególnych składników produktu leczniczego.¹

Proces wchłaniania

Metamizol po podaniu doustnym ulega w przewodzie pokarmowym nieenzymatycznej hydrolizie do 4-metyloaminoantypiryny (MAA), która następnie jest szybko i niemal całkowicie absorbowana. Maksymalne stężenie we krwi pojawia się po 1-2 godzinach od przyjęcia leku. Biodostępność metamizolu po podaniu doustnym osiąga niemal 100%. Co istotne, wiek pacjenta nie wpływa znacząco na szybkość wchłaniania – u osób młodych i starszych proces ten przebiega w podobnym tempie.²

Kofeina charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym, przy czym proces ten zachodzi prawdopodobnie szybciej niż po wstrzyknięciu domięśniowym. Po doustnym przyjęciu 100 mg kofeiny (w postaci kawy), maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 1,5-1,8 μg/ml, jest osiągane po około 50-75 minutach.³

Drotaweryna wykazuje dobre wchłanianie zarówno po podaniu podskórnym, jak i doustnym. Po doustnym przyjęciu 80 mg drotaweryny maksymalne stężenie w surowicy obserwuje się po 1-3 godzinach. Całkowita biodostępność wykazuje znaczne wahania międzyosobnicze, przyjmując wartości od 24,5% do 91% (średnio 58,2 ± 18,2%). Dane te, w połączeniu z wiedzą na temat dystrybucji substancji, wskazują na niepełną biodostępność drotaweryny po podaniu doustnym. Istotne zmniejszenie biodostępności w tej drodze podania przypisuje się silnemu efektowi pierwszego przejścia.⁴

Dystrybucja w organizmie

Metamizol, a właściwie jego aktywny metabolit MAA, charakteryzuje się objętością dystrybucji w zakresie od 30 do 40 l. Badania wiązania metabolitów do białek osocza wykazały, że żaden z metabolitów nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami. Metabolity metamizolu zostały wykryte również w płynie mózgowo-rdzeniowym, co świadczy o ich zdolności do przenikania przez barierę krew-mózg.⁵

Kofeina ulega szybkiej dystrybucji do tkanek organizmu, łatwo przenika przez łożysko i barierę krew-mózg. Średnia objętość dystrybucji kofeiny u niemowląt (0,8-0,9 l/kg) jest nieznacznie wyższa niż u dorosłych. Około 17-36% leku wiąże się z białkami osocza u osób dorosłych.⁶

Drotaweryna po podaniu dożylnym szybko przenika do narządów ciała, przy czym już w pierwszych minutach kumuluje się w wysokich stężeniach w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, tkance tłuszczowej, mięśniu sercowym, nerkach i płucach. U ciężarnych myszy lek słabo przenika przez barierę łożyska, a tkanki płodu zawierają niskie stężenia drotaweryny. Substancja wykazuje tendencję do koncentracji w narządach wydalniczych. Początkowe wysokie stężenia w organach zmniejszają się szybko i po upływie 4 godzin większość leku znajduje się w moczu lub stolcu.⁷

Metabolizm

Metamizol jest prolekiem, który po podaniu doustnym podlega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. W jelicie ulega nieenzymatycznej hydrolizie do aktywnego metabolitu MAA (4-metyloaminoantypiryna), który następnie jest dalej metabolizowany w wątrobie do kilku innych metabolitów, w tym aktywnego 4-aminoantypiryny (AA) poprzez demetylację oraz do 4-formyloaminoantipiryny (FAA) przez jeszcze niescharakteryzowane utlenianie grupy N-metylowej. Enzymy cytochromu P450 uczestniczące w tych reakcjach nie zostały jeszcze jednoznacznie zidentyfikowane. AA ulega dalszej acetylacji do 4-acetyloaminoantypiryny (AAA) przez polimorficzny układ N-acetylotransferazy (NAT2). Warto podkreślić, że działanie przeciwbólowe metamizolu koreluje ze stężeniem dwóch głównych metabolitów (MAA i AA).⁸

Kofeina u dorosłych jest metabolizowana niemal całkowicie w wątrobie poprzez procesy utleniania, demetylacji i acetylacji, prowadząc do powstania ponad 25 różnych metabolitów.⁹

Drotaweryna ulega metabolizmowi głównie na drodze procesów utleniania i dealkilacji. Szybko koniuguje z kwasem glukuronowym w wątrobie, co poprzedzone jest reakcją deetylacji.¹⁰

Eliminacja

Metamizol jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki, głównie w postaci metabolitów. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji dla MAA wynosi od 2,5 h (po dawce 750 mg metamizolu) do 3,5 godziny (po dawce 3000 mg metamizolu), natomiast dla AA mieści się w przedziale od 4 h do 5,5 h. U osób starszych eliminacja MAA jest wydłużona (t_1/2 = 4,5 h) w porównaniu z osobami młodymi (t_1/2 = 2,5 h), przy czym to wydłużenie eliminacji koreluje z klirensem kreatyniny. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania MAA w osoczu wzrasta około 4-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.¹¹

Kofeina jest wydalana z moczem w postaci licznych metabolitów, takich jak: kwas 1-metylurynowy, 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna), 5-acetyloamino-6-formyloamino-3-metylouracyl (AFMU) oraz inne pochodne. Jedynie około 1% stanowi niezmetabolizowana kofeina. Okres półtrwania w fazie eliminacji u dorosłych wynosi od 3 h do 7 h, natomiast u noworodków może przekraczać nawet 100 h.¹²

Drotaweryna jest eliminowana głównie przez jelita i inne drogi pozanerkowe, a w mniejszym stopniu przez nerki. Intensywny metabolizm wątrobowy odgrywa kluczową rolę w usuwaniu leku z organizmu. Wydalanie z żółcią nie ma istotnego wpływu na eliminację niezmienionego leku, z wyjątkiem przypadków stosowania dawek znacznie przekraczających zakres terapeutyczny.¹³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych składników PYRALGINY PLUS

Szczególne populacje pacjentów

Parametry farmakokinetyczne poszczególnych składników PYRALGINY PLUS mogą ulegać istotnym zmianom w określonych populacjach pacjentów:

• Osoby starsze – u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużony okres półtrwania MAA (głównego metabolitu metamizolu) – 4,5 h, w porównaniu do 2,5 h u osób młodych. Zmiany te korelują z obniżonym klirensem kreatyniny.¹⁴
• Pacjenci z marskością wątroby – u tych osób okres półtrwania MAA w osoczu wzrasta około 4-krotnie w porównaniu do osób zdrowych, co wskazuje na znaczne spowolnienie eliminacji metamizolu.¹⁵
• Noworodki – w przypadku kofeiny okres półtrwania w fazie eliminacji może przekraczać nawet 100 h, podczas gdy u dorosłych wynosi on tylko 3-7 h. Wskazuje to na znacznie wolniejszy metabolizm i eliminację kofeiny u noworodków.¹⁶
• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – biorąc pod uwagę, że metamizol jest wydalany głównie przez nerki, a jego eliminacja koreluje z klirensem kreatyniny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się zmian w farmakokinetyce tej substancji.¹⁷