Właściwości farmakokinetyczne
Plavocorin 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu

Właściwości farmakokinetyczne klopidogrelu, substancji czynnej produktu leczniczego Plavocorin, obejmują szereg procesów biologicznych zachodzących w organizmie po podaniu leku, włączając wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację. Parametry te determinują skuteczność terapeutyczną oraz profile bezpieczeństwa leku.¹

Wchłanianie

Klopidogrel po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych podlega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg, średnie maksymalne stężenia niezmienionego klopidogrelu w osoczu wynoszą około 2,2-2,5 ng/ml i są osiągane po około 45 minutach od momentu podania. Stopień wchłaniania leku, określany na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu w moczu, wynosi co najmniej 50%.²

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że zarówno klopidogrel, jak i jego główny krążący metabolit (nieaktywny) charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Klopidogrel wiąże się odwracalnie z białkami osocza w około 98%, natomiast jego główny metabolit w 94%. Istotne jest, że wiązanie to nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń leku, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro.³

Metabolizm

Klopidogrel podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, przebiegającemu dwiema głównymi drogami:⁴

• Pierwsza droga metaboliczna – zachodzi z udziałem esteraz i prowadzi do hydrolizy cząsteczki klopidogrelu do nieczynnego kwasu karboksylowego. Ten szlak odpowiada za powstanie około 85% wszystkich krążących metabolitów leku.
• Druga droga metaboliczna – zachodzi z udziałem licznych enzymów z grupy cytochromu P450 i prowadzi do powstania aktywnego metabolitu klopidogrelu. W pierwszym etapie klopidogrel jest przekształcany do pośredniego metabolitu – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu do czynnego metabolitu o charakterze tiolowej pochodnej klopidogrelu.

W procesie tworzenia aktywnego metabolitu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP2C19, przy współudziale innych enzymów, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Powstały aktywny metabolit tiolowy wiąże się szybko i nieodwracalnie z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację.⁵

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidogrelu, wartość maksymalnego stężenia (Cmax) aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższa niż po podawaniu dawki podtrzymującej 75 mg przez 4 dni. Stężenie maksymalne aktywnego metabolitu osiągane jest po około 30-60 minutach od przyjęcia leku.⁶

Eliminacja

Eliminacja klopidogrelu zachodzi zarówno przez nerki, jak i poprzez przewód pokarmowy. W badaniach z wykorzystaniem klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14C wykazano, że około 50% podanej doustnie dawki jest wydalane z moczem, natomiast 46% z kałem, w ciągu 120 godzin po podaniu leku.⁷

Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego, nieaktywnego metabolitu (kwasu karboksylowego) wynosi około 8 godzin, zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.⁸

Farmakogenetyka

Istotną rolę w farmakokinetyce klopidogrelu odgrywa polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19, który uczestniczy w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu (2-oksoklopidogrelu). Warianty genetyczne tego enzymu wpływają na farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe aktywnego metabolitu klopidogrelu, co zostało potwierdzone w badaniach ex vivo z wykorzystaniem testów agregacji płytek krwi.⁹

Polimorfizm CYP2C19 i jego wpływ na metabolizm klopidogrelu

Wyróżnia się kilka wariantów allelicznych genu CYP2C19, które determinują aktywność enzymatyczną:¹⁰

• Allel CYP2C19*1 – odpowiada za w pełni funkcjonalny metabolizm
• Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 – są nieaktywne i odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu:
  • u osób rasy białej – 85% przypadków słabego metabolizmu
  • u osób rasy żółtej – 99% przypadków słabego metabolizmu
• Inne rzadziej występujące allele – CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8 – również związane z brakiem lub zmniejszoną aktywnością enzymatyczną

Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa allele warunkujące nieaktywną formę enzymu. Badania populacyjne wykazały, że słaby metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2C19 dotyczy około 2% osób rasy białej, 4% osób rasy czarnej i 14% Chińczyków.¹¹

Wpływ genotypu CYP2C19 na farmakokinetykę i farmakodynamikę klopidogrelu

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych osób, reprezentujących cztery grupy metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakodynamikę i działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu przy zastosowaniu dwóch schematów dawkowania:¹²

1. 300 mg (dawka nasycająca), a następnie 75 mg/dobę (dawka podtrzymująca)
2. 600 mg (dawka nasycająca), a następnie 150 mg/dobę (dawka podtrzymująca)

Każdy schemat podawano przez 5 dni, aby osiągnąć stan stacjonarny. Wyniki badania wykazały:¹³

• Brak istotnych różnic w ekspozycji na aktywny metabolit i średnim hamowaniu agregacji płytek krwi (IPA – inhibition of platelet aggregation) między osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem.
• U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Przy schemacie dawkowania 300 mg/75 mg dziennie, działanie przeciwpłytkowe u osób ze słabym metabolizmem było znacząco osłabione:¹⁴

Zastosowanie wyższego schematu dawkowania (600 mg/150 mg) u osób ze słabym metabolizmem zwiększyło ekspozycję na aktywny metabolit w porównaniu ze schematem standardowym (300 mg/75 mg). Spowodowało to również wzrost wartości IPA do 32% po 24 godzinach i 61% w dniu 5, co przewyższało wartości obserwowane u osób ze słabym metabolizmem otrzymujących standardowy schemat dawkowania, ale nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów w badaniach klinicznych.¹⁵

Metaanaliza wpływu genotypu CYP2C19 na parametry farmakokinetyczne i kliniczne

Metaanaliza obejmująca dane z 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie stacjonarnym wykazała, że:¹⁶

• Ekspozycja na aktywny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.
• Hamowanie agregacji płytek (5 µM ADP) było zmniejszone, z różnicą w IPA wynoszącą 5,9% u pacjentów ze średnim metabolizmem i 21,4% u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem został oceniony w licznych analizach retrospektywnych, w tym w badaniach:¹⁷

• CURE (n=2721)
• CHARISMA (n=2428)
• CLARITY-TIMI 28 (n=227)
• TRITON-TIMI (n=1477)
• ACTIVE-A (n=601)
• Dodatkowo uwzględniono liczne opublikowane dane z badań kohortowych

Wyniki tych badań nie były jednoznaczne:¹⁸

• W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech badaniach kohortowych (Collet, Shibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim lub słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.
• W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu z pacjentami z intensywnym metabolizmem.¹⁹
• W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie obserwowano zwiększenia częstości zdarzeń względem statusu metabolizmu.²⁰

Należy podkreślić, że żadna z tych analiz nie obejmowała odpowiedniej liczby danych, aby wykazać jednoznacznie różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Należy zaznaczyć, że dokładna farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu w szczególnych populacjach pacjentów nie została w pełni zbadana.²²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) otrzymujących wielokrotne dawki 75 mg klopidogrelu na dobę, hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek krwi było słabsze o około 25% w porównaniu do osób zdrowych. Jednakże wydłużenie czasu krwawienia było porównywalne do obserwowanego u zdrowych osób otrzymujących taką samą dawkę leku. Kliniczna tolerancja leku była dobra u wszystkich pacjentów z ciężką chorobą nerek.²³

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było podobne do obserwowanego u osób zdrowych. Również średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach było zbliżone.²⁴

Rasa

Występowanie alleli CYP2C19 wpływających na metabolizm klopidogrelu różni się w zależności od rasy i przynależności etnicznej. Ze względu na ograniczoną ilość danych literaturowych dotyczących populacji azjatyckich, trudno jest jednoznacznie ocenić kliniczne skutki wpływu genotypów CYP2C19 na wyniki leczenia klopidogrelem w tej grupie pacjentów.²⁵