Właściwości farmakodynamiczne leku Plavocorin

Plavocorin, zawierający 75 mg klopidogrelu w postaci wodorosiarczanu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny (kod ATC: B01AC04). Różowe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy około 9 mm wykazują specyficzne działanie antyagregacyjne o charakterystycznym mechanizmie działania i profilu farmakodynamicznym.¹

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prolekiem, który po biotransformacji przy udziale enzymów cytochromu P450 (CYP 450) przekształca się w aktywny metabolit o działaniu przeciwpłytkowym. Ten aktywny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y12, co prowadzi do zahamowania aktywacji kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa indukowanej przez ADP, a w konsekwencji hamuje agregację płytek krwi.²

Charakterystyczną cechą działania klopidogrelu jest nieodwracalny charakter wiązania jego aktywnego metabolitu z receptorem płytkowym. Dzięki temu płytki krwi pozostają pod wpływem działania leku przez cały okres swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności trombocytów następuje z szybkością zgodną z ich naturalnym obrotem w ustroju. Co istotne, klopidogrel, blokując receptor P2Y12 i hamując nasiloną aktywację płytek przez ADP, hamuje również agregację płytek indukowaną przez inne agonisty niż ADP.³

Należy zwrócić uwagę, że ze względu na polimorfizm genetyczny enzymów CYP 450 biorących udział w powstawaniu aktywnego metabolitu klopidogrelu lub hamowanie ich aktywności przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów uzyskuje się wystarczające zahamowanie agregacji płytek. Zjawisko to ma istotne implikacje kliniczne i może wpływać na skuteczność terapii.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę powoduje wyraźne efekty antyagregacyjne już od pierwszego dnia terapii. Hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek zwiększa się stopniowo, osiągając stan stacjonarny między 3. a 7. dniem leczenia. W stanie równowagi dynamicznej średnie hamowanie agregacji płytek obserwowane po dawce 75 mg na dobę wynosi od 40% do 60%. Po zaprzestaniu podawania leku agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo wracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu około 5 dni od zakończenia terapii.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczne klopidogrelu zostały gruntownie ocenione w siedmiu dużych randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, które objęły łącznie ponad 100 000 pacjentów. Kluczowe badania obejmowały: CAPRIE (porównujące klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A (porównujące klopidogrel z placebo, oba podawane w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym oraz innym standardowym leczeniem).⁶

Badanie CAPRIE – świeży zawał mięśnia sercowego, świeży udar mózgu lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych

Badanie CAPRIE objęło 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, manifestującą się jako:⁷

• Świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni)
• Świeży udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy)
• Rozpoznana choroba tętnic obwodowych (PAD – Peripheral Arterial Disease)

W badaniu tym pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych: jedna otrzymywała klopidogrel w dawce 75 mg na dobę, druga – kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce 325 mg na dobę. Okres obserwacji wynosił od 1 roku do 3 lat. Warto zauważyć, że w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego większość otrzymywała ASA przez pierwsze dni po wystąpieniu ostrego zawału serca.⁸

Wyniki badania CAPRIE

Klopidogrel wykazał statystycznie znamienną przewagę nad kwasem acetylosalicylowym w redukcji częstości występowania nowych incydentów niedokrwiennych. W równorzędnym złożonym punkcie końcowym, obejmującym zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i zgon z przyczyn naczyniowych, w analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT) zaobserwowano:⁹

• 939 incydentów w grupie otrzymującej klopidogrel
• 1020 incydentów w grupie otrzymującej ASA

Powyższe wyniki przekładają się na względne zmniejszenie ryzyka (RRR – Relative Risk Reduction) o 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4; p=0,045) na korzyść klopidogrelu. W praktyce oznacza to, że na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata klopidogrel zapewnia ochronę do 10 (CI: 0 do 20) dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwiennego w porównaniu z ASA.¹⁰

Analiza śmiertelności ogólnej, stanowiącej wtórny punkt końcowy, nie wykazała istotnych statystycznie różnic między obiema grupami terapeutycznymi (5,8% dla klopidogrelu vs 6,0% dla ASA).¹¹

Analiza podgrup w badaniu CAPRIE

Szczegółowa analiza podgrup pacjentów wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania wykazała zróżnicowaną skuteczność klopidogrelu w zależności od wskazania:¹²

Dodatkowa analiza podgrup ze względu na wiek pacjentów sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u osób w wieku powyżej 75 lat była mniejsza niż obserwowana u pacjentów w wieku ≤75 lat.¹³