Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Plavocorin

Ocena bezpieczeństwa stosowania klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę opiera się na rozległych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność wątrobowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i pawianach najczęściej obserwowano zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji w porównaniu z ekspozycją u ludzi otrzymujących standardową dawkę kliniczną 75 mg/dobę. Obserwowane zmiany stanowiły konsekwencję wpływu klopidogrelu na enzymy wątrobowe uczestniczące w procesach metabolicznych. Co istotne, analogicznego wpływu nie zaobserwowano u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawkach terapeutycznych.²

Tolerancja żołądkowa klopidogrelu

W modelach zwierzęcych zaobserwowano również wpływ klopidogrelu na przewód pokarmowy, szczególnie przy stosowaniu bardzo dużych dawek. U szczurów i pawianów odnotowano złą żołądkową tolerancję leku, która objawiała się zapaleniem błony śluzowej żołądka, nadżerkami błony śluzowej oraz wymiotami. Objawy te występowały wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Ocena potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego klopidogrelu na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych. W badaniach trwających 78 tygodni u myszy oraz 104 tygodnie u szczurów, którym podawano klopidogrel w dawkach do 77 mg/kg masy ciała na dobę (co odpowiada co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę), nie wykazano działania rakotwórczego substancji.⁴

Ocena potencjału genotoksycznego

Genotoksyczność klopidogrelu została kompleksowo oceniona w szeregu badań zarówno in vivo, jak i in vitro. Żadne z przeprowadzonych badań nie wykazało potencjału genotoksycznego badanej substancji, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu klopidogrelu na funkcje rozrodcze oraz rozwój potomstwa. Stwierdzono, że klopidogrel:

• Nie wykazuje wpływu na płodność samców i samic szczurów
• Nie wykazuje działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików
• Podawany w okresie laktacji u szczurów powoduje niewielkie opóźnienie rozwoju potomstwa

Te obserwacje sugerują ogólnie niski potencjał toksycznego wpływu klopidogrelu na procesy rozrodcze i rozwojowe przy dawkach terapeutycznych.⁶

Przenikanie do mleka i wpływ na laktację

Specjalne badania farmakokinetyczne z użyciem znakowanego radioaktywnie klopidogrelu dostarczyły ważnych informacji dotyczących przenikania leku do mleka. Wykazano, że zarówno związek macierzysty, jak i jego metabolity przenikają do mleka. Na podstawie tych badań nie można wykluczyć:

• Bezpośredniego wpływu toksycznego (choć o niewielkim nasileniu) na organizm potomstwa
• Pośredniego wpływu w postaci pogorszenia smaku mleka matki

Obserwacje te mają istotne znaczenie przy rozważaniu stosowania klopidogrelu u kobiet karmiących piersią.⁷