Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pazopanib jako substancja aktywna podlega złożonym interakcjom zarówno z innymi produktami leczniczymi, jak i z pokarmem. Należy zwrócić szczególną uwagę na te interakcje, ponieważ mogą one znacząco wpływać na skuteczność terapii oraz profil bezpieczeństwa leku.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę pazopanibu

Metabolizm pazopanibu zachodzi głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450, przy czym dominującą rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP1A2 i CYP2C8. Ponadto pazopanib jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP).²

Inhibitory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Badania kliniczne wykazały, że podawanie pazopanibu (400 mg raz na dobę) z ketokonazolem (400 mg raz na dobę, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp) przez 5 dni powodowało zwiększenie średniej wartości AUC₍₀₋₂₄₎ o 66% i Cₘₐₓ o 45% w porównaniu do monoterapii pazopanibem.³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych wykazało, że zmniejszenie dawki pazopanibu do 400 mg przy jednoczesnym stosowaniu z silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp (jak ketokonazol) powoduje ekspozycję zbliżoną do obserwowanej przy monoterapii dawką 800 mg. Należy jednak zwrócić uwagę, że u niektórych pacjentów ekspozycja może być większa niż przy dawce 800 mg stosowanej w monoterapii.⁴

Do silnych inhibitorów izoenzymu CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie pazopanibu, należą:

• Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir
• Inne: nefazodon

Również sok grejpfrutowy, zawierający inhibitory CYP3A4, może zwiększać stężenie pazopanibu w osoczu.⁵

Jednoczesne stosowanie pazopanibu (800 mg) z lapatynibem (1500 mg), który jest substratem i słabym inhibitorem CYP3A4 i P-gp oraz silnym inhibitorem BCRP, prowadzi do zwiększenia średnich wartości AUC₍₀₋₂₄₎ i Cₘₐₓ pazopanibu o około 50-60%.⁶

Zalecenia dotyczące stosowania pazopanibu z inhibitorami CYP3A4, P-gp i BCRP:

1. Należy unikać jednoczesnego podawania pazopanibu z silnymi inhibitorami CYP3A4.
2. Jeśli nie ma alternatywy dla silnego inhibitora CYP3A4, dawkę pazopanibu należy zmniejszyć do 400 mg na dobę.
3. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki.
4. Należy unikać stosowania z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP.
5. Zaleca się wybór leku towarzyszącego, który nie hamuje lub hamuje w minimalnym stopniu P-gp lub BCRP.

⁷

Induktory izoenzymu CYP3A4, P-gp i BCRP

Induktory izoenzymu CYP3A4, jak ryfampicyna, mogą znacząco zmniejszać stężenie pazopanibu w osoczu. Podobnie induktory P-gp lub BCRP mogą wpływać na ekspozycję i dystrybucję pazopanibu, w tym przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego.⁸

Zalecenie: Preferowane jest stosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które nie indukują lub indukują w minimalnym stopniu CYP3A4, P-gp lub BCRP.⁹

Wpływ pazopanibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Pazopanib wykazuje zdolność do hamowania wielu izoenzymów cytochromu P450, co potwierdzono w badaniach in vitro. Badania wykazały, że pazopanib hamuje izoenzymy CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2E1. Dodatkowo ma potencjał do indukcji ludzkiego izoenzymu CYP3A4, co wykazano w teście z zastosowaniem ludzkiego receptora PXR (pregnane X receptor).¹⁰

Badania kliniczne wykazały, że pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę:

• Kofeiny (substrat CYP1A2)
• Warfaryny (substrat CYP2C9)
• Omeprazolu (substrat CYP2C19)

¹¹

Jednak pazopanib zwiększa stężenie substratów CYP3A4 i CYP2D6:

• Podanie pazopanibu zwiększa średnie wartości AUC i Cₘₐₓ midazolamu (substrat CYP3A4) o około 30%.
• Pazopanib zwiększa o 33% do 64% stosunek stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (substrat CYP2D6).

¹²

Jednoczesne stosowanie pazopanibu (800 mg/dobę) z paklitakselem (80 mg/m² p.c. raz na tydzień), który jest substratem CYP3A4 i CYP2C8, powoduje zwiększenie AUC i Cₘₐₓ paklitakselu o odpowiednio 26% i 31%.¹³

Interakcje z białkami transportującymi

Metabolity pazopanibu GSK1268992 i GSK1268997 mogą, na podstawie badań in vitro, przyczyniać się do hamowania BCRP. Pazopanib może także hamować BCRP i P-gp w przewodzie pokarmowym. Należy zachować ostrożność stosując pazopanib z lekami będącymi substratami BCRP i P-gp podawanymi doustnie.¹⁴

Pazopanib hamuje również ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1) in vitro, co może wpływać na farmakokinetykę substratów OATP1B1, takich jak statyny.¹⁵

Pazopanib in vitro hamuje transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową 1A1 (UGT1A1). Aktywny metabolit irynotekanu, SN-38, jest substratem OATP1B1 i UGT1A1. Jednoczesne stosowanie pazopanibu (400 mg/dobę) z cetuksymabem i irynotekanem prowadzi do około 20% zwiększenia ekspozycji na SN-38. Wpływ pazopanibu na SN-38 może być większy u pacjentów z polimorfizmem UGT1A1*38, chociaż genotyp UGT1A1 nie zawsze pozwala przewidzieć ten wpływ.¹⁶

Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny

Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu i symwastatyny obserwuje się zwiększoną częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Metaanaliza danych z badań klinicznych wykazała aktywność AlAT > 3 x górna granica normy (GGN) u 14% pacjentów nieprzyjmujących statyn (126 z 895) w porównaniu do 27% pacjentów jednocześnie przyjmujących symwastatynę (11 z 41) (p = 0,038).¹⁷

Zalecenia dotyczące stosowania statyn z pazopanibem:

• Jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny.
• Jednoczesne stosowanie pazopanibu z innymi statynami powinno być prowadzone z ostrożnością ze względu na niewystarczające dane dotyczące ich wpływu na aktywność AlAT.
• Nie można wykluczyć wpływu pazopanibu na farmakokinetykę innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny).

¹⁸

Wpływ pokarmu na pazopanib

Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo lub mało tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cₘₐₓ. Dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.¹⁹

Produkty lecznicze zwiększające pH soku żołądkowego

Jednoczesne stosowanie pazopanibu z esomeprazolem zmniejsza biodostępność pazopanibu o około 40% (AUC i Cₘₐₓ). Należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego.²⁰

Zalecenia dotyczące stosowania leków wpływających na pH soku żołądkowego:

1. Inhibitory pompy protonowej (PPI): Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie PPI, zaleca się przyjmowanie pazopanibu raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z PPI.
2. Antagoniści receptora H2: Pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 godziny przed lub przynajmniej 10 godzin po dawce antagonisty receptora H2.
3. Leki zobojętniające: Pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 godzinę przed lub przynajmniej 2 godziny po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego.

²¹

Interakcje pazopanibu z alkoholem

Dotychczas nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych oceniających interakcje pazopanibu z alkoholem. Jednakże, biorąc pod uwagę znany metabolizm pazopanibu głównie przez izoenzym CYP3A4 oraz potencjalny wpływ alkoholu na układ cytochromu P450, można rozważyć następujące aspekty:

1. Wpływ na metabolizm wątrobowy: Zarówno pazopanib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie metaboliczne wątroby i teoretycznie potęgować ryzyko hepatotoksyczności.
2. Monitoring funkcji wątroby: U pacjentów leczonych pazopanibem należy regularnie monitorować parametry funkcji wątroby. Spożywanie alkoholu może zaburzać interpretację tych wyników oraz zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.
3. Ryzyko działań niepożądanych: Alkohol może nasilać niektóre działania niepożądane pazopanibu, takie jak zmęczenie, nudności czy bóle głowy.

Ze względu na brak szczegółowych badań oraz potencjalne ryzyko interakcji, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu pazopanibu i alkoholu. W trakcie terapii pazopanibem najlepiej unikać spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyć.

Tabela interakcji pazopanibu z innymi produktami leczniczymi