Właściwości farmakodynamiczne
Pazopanib STADA 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Pazopanib STADA

Pazopanib STADA należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinaz białkowych, sklasyfikowanych jako pozostałe inhibitory kinaz białkowych, z kodem ATC: L01EX03. Farmakodynamika leku obejmuje szereg mechanizmów działania na poziomie molekularnym, które wpływają na procesy angiogenezy i wzrostu komórek nowotworowych.¹

Mechanizm działania

Pazopanib jest podawanym doustnie silnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o wielokierunkowym działaniu. Jego działanie obejmuje hamowanie aktywności receptorów kluczowych dla angiogenezy i wzrostu nowotworów:

• Receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR)-1, -2, i -3
• Receptorów płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β
• Receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT)

Wartości IC₅₀ dla poszczególnych receptorów wynoszą odpowiednio: 10 nM dla VEGFR-1, 30 nM dla VEGFR-2, 47 nM dla VEGFR-3, 71 nM dla PDGFR-α, 84 nM dla PDGFR-β oraz 74 nM dla c-KIT. Te niskie wartości IC₅₀ świadczą o wysokiej sile inhibicji wymienionych kinaz przez pazopanib.²

Badania przedkliniczne

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pazopanib hamuje w sposób zależny od dawki szereg procesów komórkowych istotnych dla rozwoju nowotworów:

• Indukowaną przez ligandy autofosforylację receptorów VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β w komórkach
• Indukowaną przez VEGF fosforylację VEGFR-2 w płucach myszy w warunkach in vivo
• Angiogenezę w różnych modelach zwierzęcych
• Wzrost licznych ksenoprzeszczepów nowotworów człowieka u myszy

Powyższe wyniki badań przedklinicznych wskazują na skuteczne hamowanie szlaków sygnałowych związanych z angiogenezą oraz proliferacją komórek nowotworowych.³

Farmakogenomika

Przeprowadzona farmakogenetyczna meta-analiza danych z 31 badań klinicznych, w których pazopanib podawano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, wykazała istotny związek między występowaniem hepatotoksyczności a określonymi markerami genetycznymi. Stwierdzono, że aktywność AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy (stopień 3. wg NCI CTC) wystąpiła u:

• 19% pacjentów będących nosicielami allelu HLA-B*57:01
• 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu

W analizowanej puli danych 133 z 2235 pacjentów (6%) było nosicielami allelu HLA-B*57:01. Informacja ta ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż wskazuje na grupę pacjentów o podwyższonym ryzyku hepatotoksyczności podczas terapii pazopanibem. ^{5 x GGN (stopnia 3. wg NCI CTC) wystąpiła u 19% nosicieli allelu HLA-B*57:01 oraz u 10% pacjentów niebędących nosicielami tego allelu. W tej puli danych 133/2235 (6%) pacjentów było nosicielami allelu HLA-B*57:01 (patrz punkt 4.4).”>4}

Badania kliniczne

Rak nerkowokomórkowy (RCC)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pazopanibu w terapii raka nerkowokomórkowego zostały ocenione w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo. Badanie objęło 435 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym w stadium zaawansowanym miejscowo i/lub z przerzutami. Pacjentów przydzielono losowo do dwóch grup terapeutycznych:

• Grupa otrzymująca pazopanib w dawce 800 mg raz na dobę
• Grupa otrzymująca placebo

Głównym celem badania była ocena i porównanie przeżycia bez progresji choroby (PFS) w obu grupach terapeutycznych. Jako główny drugorzędowy punkt końcowy przyjęto przeżycie ogólne (OS). Dodatkowymi celami była ocena ogólnego wskaźnika odpowiedzi na lek oraz czas trwania tej odpowiedzi.⁵

Wśród 435 uczestników badania, 233 pacjentów nie było wcześniej leczonych, natomiast u 202 pacjentów zastosowane leczenie stanowiło terapię drugiego rzutu, po wcześniejszym leczeniu pierwszego rzutu z wykorzystaniem interleukiny-2 (IL-2) lub interferonu alfa (INFα). Stan sprawności ogólnej pacjentów według skali ECOG był porównywalny w obu badanych grupach:

Analizując czynniki rokownicze według MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzera, większość pacjentów miała korzystne (39%) lub pośrednie (54%) rokowanie. U wszystkich uczestników badania rozpoznano histopatologicznie jasnokomórkowy lub przeważająco jasnokomórkowy typ nowotworu.⁶

Odnośnie zaawansowania choroby u uczestników badania:

• Około połowa wszystkich pacjentów miała zajęte 3 lub więcej narządów
• Najczęstszymi miejscami przerzutów na początku badania były:
  • Płuca (74% pacjentów)
  • Węzły chłonne (54% pacjentów)

Rozkład pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu i leczonych wcześniej cytokinami był zbliżony w obu grupach:

• W grupie pazopanibu: 53% pacjentów nieleczonych wcześniej i 47% leczonych wcześniej cytokinami
• W grupie placebo: 54% pacjentów nieleczonych wcześniej i 46% leczonych wcześniej cytokinami

Wśród pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytokiny, u większości (75%) stosowano schemat oparty na interferonie.⁷

Analizując wcześniejsze metody leczenia, w obu grupach terapeutycznych podobny był odsetek pacjentów, u których:

• Wykonano uprzednio resekcję nerki (89% w grupie pazopanibu i 88% w grupie placebo)
• Zastosowano wcześniej radioterapię (22% w grupie pazopanibu i 15% w grupie placebo)

Pierwszorzędowy punkt końcowy – przeżycie bez progresji choroby (PFS), oceniano na podstawie niezależnego przeglądu wyników badań radiologicznych obejmującego całą populację badaną, zarówno osoby wcześniej nieleczone, jak i poddane wcześniej terapii cytokinami.⁸