Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Pazopanib STADA

Pazopanib STADA jest lekiem przeciwnowotworowym, który wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne zagrożenia dla pacjenta. Personel medyczny powinien dokładnie ocenić ryzyko i korzyści przed rozpoczęciem terapii oraz regularnie monitorować pacjenta podczas leczenia.¹

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pazopanibu odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Konieczne jest zachowanie ostrożności u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od stanu wątroby:

• U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami (prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana dawka to 800 mg na dobę³
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) – zalecana zmniejszona dawka to 200 mg pazopanibuMonitorowanie funkcji wątroby

  Należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby w surowicy:

  • przed rozpoczęciem leczenia
  • w 3, 5, 7 i 9 tygodniu
  • następnie w 3 miesiącu i 4 miesiącu
  • w przypadkach uzasadnionych klinicznie
  • należy kontynuować okresową kontrolę również po 4 miesiącu leczenia⁷

  Dostosowanie dawki przy hepatotoksyczności

  Wyniki badania czynności wątroby	Dostosowanie dawki
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz w granicach od 3 x do 8 x GGN	Kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych.
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 8 x GGN	Przerwać stosowanie pazopanibu do chwili powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. Jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce 400 mg raz na dobę i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby co tydzień przez 8 tygodni. Jeśli aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do > 3 x GGN, należy zaprzestać stosowania pazopanibu.
  Zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 x GGN z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN	Należy zaprzestać stosowania pazopanibu. Pacjentów należy obserwować do czasu powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych.

  U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). Tacy pacjenci ze zwiększeniem aktywności AlAT > 3 x GGN powinni być leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi izolowanego zwiększenia aktywności AlAT.^{Nadciśnienie tętnicze}

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu odnotowano przypadki nadciśnienia tętniczego, włączając nowo rozpoznane epizody objawowego zwiększenia ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy).⁹

  Zalecenia dotyczące postępowania:

  • Przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego¹⁰
  • Monitorowanie pacjenta należy rozpocząć najpóźniej po tygodniu od rozpoczęcia leczenia, a następnie kontrolować ciśnienie z dużą częstością¹¹
  • Zwiększenie ciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe ≥ 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg) pojawia się zazwyczaj na początku leczenia (około 40% przypadków do dnia 9, a około 90% w pierwszych 18 tygodniach)¹²
  • W przypadku nadciśnienia należy szybko wdrożyć leczenie obniżające ciśnienie krwi oraz dostosować dawkę pazopanibu (przerwanie lub wznowienie leczenia ze zmniejszoną dawką)¹³

  Należy zaprzestać stosowania pazopanibu w razie stwierdzenia przełomu nadciśnieniowego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego utrzymującego się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki.¹⁴

  Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii/leukoencefalopatii (PRES/RPLS)

  Po zastosowaniu pazopanibu obserwowano zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS).¹⁵

  Objawy PRES/RPLS mogą obejmować:

  • Ból głowy
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Napady drgawkowe
  • Senność
  • Dezorientację
  • Ślepotę i inne zaburzenia widzenia
  • Inne zaburzenia neurologiczne¹⁶

  U pacjentów, u których wystąpił PRES/RPLS, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem.¹⁷

  Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc

  W związku ze stosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD) i zapalenie płuc, które mogą zakończyć się śmiercią.¹⁸

  Należy obserwować pacjentów pod kątem objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD/zapalenie płuc i zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których rozwinęły się te stany.¹⁹

  Zaburzenia czynności serca/niewydolność serca

  Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie należy dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania pazopanibu.²⁰

  Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka pazopanibu nie zostały zbadane u pacjentów z:

  • Umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca
  • Zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej wartości prawidłowych²¹

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano zaburzenia czynności serca, w tym:

  • Zastoinową niewydolność serca
  • Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)²²

  Czynniki ryzyka zaburzeń czynności serca:

  • Współistniejące nadciśnienie tętnicze
  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami²³

  Postępowanie u pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF:

  • Należy przerwać leczenie pazopanibem i/lub zmniejszyć dawkę
  • Wdrożyć leczenie nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje)
  • Uważnie obserwować pacjenta pod kątem objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca
  • Zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca²⁴

  Wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes

  W badaniach klinicznych pazopanibu występowały zdarzenia w postaci wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.²⁵

  Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów:

  • Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie
  • Stosujących leki przeciwarytmiczne
  • Stosujących inne produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT
  • Z istotną istniejącą chorobą serca²⁶

  Zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie elektrokardiogramu oraz utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach prawidłowych.²⁷

  Tętnicze incydenty zakrzepowe

  W badaniach klinicznych pazopanibu obserwowano:

  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niedokrwienie mięśnia sercowego
  • Udar niedokrwienny mózgu
  • Przemijający napad niedokrwienny²⁸

  Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka incydentów zakrzepowych lub z incydentami zakrzepowymi w wywiadzie. Nie badano zastosowania leku u pacjentów, u których wystąpił incydent zakrzepowy w ciągu ostatnich 6 miesięcy.²⁹

  Żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu występowały żylne powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył i zator płucny, w tym przypadki zakończone zgonem. Częstość występowania była większa w grupie chorych z mięsakiem tkanek miękkich (STS – 5%) niż w grupie chorych z rakiem nerkowokomórkowym (RCC – 2%).³⁰

  Mikroangiopatia zakrzepowa

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z innymi lekami obserwowano mikroangiopatię zakrzepową.³¹

  W przypadku mikroangiopatii zakrzepowej należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej obserwowano po przerwaniu leczenia.³²

  Pazopanib nie jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi.³³

  Incydenty krwotoczne

  W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano incydenty krwotoczne, w tym przypadki zakończone zgonem.³⁴

  Nie badano zastosowania pazopanibu u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiło:

  • Krwioplucie
  • Krwotok do mózgu
  • Istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego³⁵

  Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje znaczne ryzyko krwotoku.³⁶

  Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

  Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy.³⁷

  Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka jak:

  • Nadciśnienie tętnicze
  • Tętniaki w wywiadzie³⁸

  Perforacje i przetoki w obrębie przewodu pokarmowego

  W badaniach klinicznych pazopanibu występowały przypadki perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem.³⁹

  Należy zachować ostrożność podczas stosowania pazopanibu u pacjentów, u których istnieje ryzyko perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego.⁴⁰

  Gojenie ran

  Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących wpływu pazopanibu na gojenie ran. Ponieważ inhibitory naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) mogą utrudniać gojenie ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną.⁴¹

  Decyzję o wznowieniu leczenia pazopanibem po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran. Należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany.⁴²

  Niedoczynność tarczycy

  W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy.⁴³

  Zalecenia dotyczące postępowania:

  • Wykonać oznaczenia laboratoryjne wskaźników czynności tarczycy przed rozpoczęciem leczenia⁴⁴
  • U pacjentów z niedoczynnością tarczycy przed rozpoczęciem leczenia wdrożyć standardowe postępowanie⁴⁵
  • Obserwować pacjentów pod kątem objawów zaburzeń czynności tarczycy podczas leczenia⁴⁶
  • Okresowo kontrolować wskaźniki czynności tarczycy i postępować zgodnie ze standardowymi zasadami⁴⁷

  Białkomocz

  W badaniach klinicznych pazopanibu zgłaszano przypadki białkomoczu.⁴⁸

  Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia. Należy obserwować pacjentów pod kątem zwiększenia białkomoczu i przerwać stosowanie pazopanibu w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego.⁴⁹

  Zespół rozpadu guza (TLS)

  Występowanie zespołu rozpadu guza (TLS), w tym przypadków śmiertelnych, było związane ze stosowaniem pazopanibu.⁵⁰

  Pacjenci o zwiększonym ryzyku TLS to osoby z:

  • Szybko rosnącymi guzami
  • Dużą masą guza
  • Zaburzeniami czynności nerek
  • Odwodnieniem⁵¹

  Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, takich jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjenci z grupy ryzyka powinni być uważnie monitorowani i leczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁵²

  Odma opłucnowa

  W badaniach klinicznych z zastosowaniem pazopanibu w zaawansowanym mięsaku tkanek miękkich wystąpiły przypadki odmy opłucnowej.⁵³

  Pacjenci leczeni pazopanibem powinni być uważnie obserwowani pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów odmy opłucnowej.⁵⁴

  Dzieci i młodzież

  Ze względu na mechanizm działania pazopanibu, który może znacząco wpływać na wzrost organów i ich dojrzewanie we wczesnym okresie pourodzeniowym, lek nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat.⁵⁵

  Zakażenia

  Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem.⁵⁶

  Skojarzenie z innymi przeciwnowotworowymi lekami systemowymi

  Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi zostały wcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka toksyczności i/lub śmiertelności. Dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.⁵⁷

  Ciąża

  Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ pazopanibu na reprodukcję. W przypadku stosowania leku w trakcie ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia, należy wyjaśnić pacjentce potencjalne zagrożenia dla płodu.⁵⁸

  Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem.⁵⁹

  Interakcje

  Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami:

  • Izoenzymu CYP3A4
  • Glikoproteiny P (P-gp)
  • Białka oporności raka piersi (BCRP)⁶⁰

  Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych bez działania hamującego wymienione enzymy/białka transportujące lub wywierających takie działanie w minimalnym stopniu.⁶¹

  Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib.⁶²

  Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii.⁶³

  Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1), np. irynotekanem, ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1.⁶⁴

  Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem.⁶⁵