Właściwości farmakokinetyczne pazopanibu

Pazopanib wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku, które są kluczowe w planowaniu i optymalizacji leczenia.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 800 mg pazopanibu pacjentom z guzami litymi, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmₐₓ) osiąga wartość około 19 ± 13 µg/ml. Stężenie to jest osiągane po medianie czasu wynoszącej 3,5 godziny (zakres: 1,0-11,9 h), a wartości AUC₀₋∞ wynoszą około 650 ± 500 µg.h/ml. Regularne, codzienne stosowanie leku prowadzi do istotnego zwiększenia wartości AUC₀₋T w zakresie od 1,23 do 4 razy, co świadczy o kumulacji leku w organizmie.²

Istotną obserwacją jest fakt, że nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub Cmₐₓ przy zwiększaniu dawki powyżej 800 mg, co sugeruje nasycenie mechanizmów wchłaniania przy wyższych dawkach leku.³

Spożywanie pokarmów znacząco wpływa na farmakokinetykę pazopanibu. Podawanie leku z posiłkiem o dużej lub małej zawartości tłuszczu prowadzi do około dwukrotnego zwiększenia AUC i Cmₐₓ. Z tego powodu zalecane jest podawanie pazopanibu co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku, co pozwala na utrzymanie bardziej przewidywalnego profilu wchłaniania.⁴

Forma podania tabletki również ma znaczący wpływ na wchłanianie leku. Badania wykazały, że podanie pazopanibu w postaci rozkruszonej tabletki 400 mg powoduje zwiększenie AUC₍₀₋₇₂₎ o 46% i około dwukrotne zwiększenie Cmₐₓ w porównaniu z podaniem całej tabletki. Ponadto obserwuje się skrócenie tmₐₓ o około 2 godziny. Dane te wskazują na zwiększoną dostępność biologiczną i szybkość wchłaniania pazopanibu po podaniu rozkruszonej tabletki.⁵

Dystrybucja w organizmie

Pazopanib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W warunkach in vivo ponad 99% leku wiąże się z białkami osocza, przy czym stopień wiązania nie zależy od stężenia w zakresie od 10 do 100 µg/ml. Jest to istotny czynnik wpływający na dostępność wolnej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.⁶

Badania in vitro wykazały, że pazopanib jest substratem dla białek transportowych P-glikoproteiny (P-gp) oraz BCRP (białko oporności raka piersi). Fakt ten może mieć znaczenie dla interakcji lekowych oraz dla dystrybucji leku w organizmie, w tym przenikania przez barierę krew-mózg.⁷

Metabolizm

Metabolizm pazopanibu odbywa się przede wszystkim w wątrobie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, z niewielkim udziałem izoenzymów CYP1A2 i CYP2C8, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Ta informacja jest szczególnie istotna w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami, które są inhibitorami lub induktorami wymienionych enzymów.⁸

W procesie metabolizmu powstają cztery podstawowe metabolity, które odpowiadają tylko za 6% całkowitej ekspozycji leku w osoczu. Jeden z tych metabolitów wykazuje aktywność farmakologiczną porównywalną z pazopanibem, hamując proliferację stymulowanych przez VEGF komórek śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej. Pozostałe metabolity charakteryzują się 10-20-krotnie mniejszą aktywnością. Z tego względu aktywność terapeutyczna pazopanibu zależy głównie od ekspozycji na lek w postaci niezmienionej.⁹

Eliminacja

Pazopanib charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania leku wynosi 30,9 godziny po podaniu zalecanej dawki 800 mg. Ta długotrwała obecność leku w organizmie uzasadnia schemat podawania raz na dobę.¹⁰

Główną drogą eliminacji pazopanibu jest wydalanie z kałem. Przez nerki zostaje wydalone jedynie mniej niż 4% podanej dawki, co wskazuje na niewielkie znaczenie nerek w procesie eliminacji leku.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania potwierdzają, że nerkowa droga eliminacji pazopanibu ma ograniczone znaczenie – mniej niż 4% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem w postaci pazopanibu i jego metabolitów. Analizy z wykorzystaniem populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, obejmujące dane pacjentów z początkowym klirensem kreatyniny (CLCR) w zakresie od 30,8 ml/min do 150 ml/min, wskazują, że zaburzenia czynności nerek nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę pazopanibu.¹²

W związku z powyższym, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Należy jednak zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min, ponieważ brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania pazopanibu w tej grupie chorych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę pazopanibu, co przedstawiono poniżej dla różnych stopni nasilenia zaburzeń:¹⁴

Łagodne zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień podwyższenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) parametry farmakokinetyczne pazopanibu pozostają zbliżone do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Mediany Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę są porównywalne z wartościami u pacjentów bez zaburzeń czynności wątroby. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami wyników prób wątrobowych zalecana dawka pazopanibu wynosi 800 mg raz na dobę.¹⁵

Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT), maksymalna tolerowana dawka pazopanibu (MTD) wynosi 200 mg raz na dobę. Ekspozycja na lek jest u nich znacząco zmniejszona – mediany wartości Cmax i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu stanowią odpowiednio około 44% i 39% median wartości osiąganych po podaniu 800 mg pazopanibu raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Ze względów bezpieczeństwa i tolerancji konieczne jest zmniejszenie dawki do 200 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na pazopanib jest drastycznie zmniejszona. Mediany wartości Cmₐₓ i AUC₍₀₋₂₄₎ w stanie stacjonarnym po podaniu 200 mg pazopanibu raz na dobę stanowią jedynie około 18% i 15% median wartości obserwowanych po podaniu 800 mg pazopanibu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Biorąc pod uwagę znacznie zmniejszoną ekspozycję oraz ograniczoną rezerwę czynnościową wątroby, stosowanie pazopanibu nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT).¹⁷

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały, że po podaniu pazopanibu w dawce 225 mg/m² pc. (w postaci zawiesiny doustnej) parametry farmakokinetyczne (Cmₐₓ, Tmₐₓ i AUC) są porównywalne z parametrami obserwowanymi u dorosłych pacjentów otrzymujących 800 mg pazopanibu. Wyniki te wskazują na brak istotnych różnic w klirensie pazopanibu między dziećmi a dorosłymi, po dokonaniu normalizacji uwzględniającej powierzchnię ciała pacjentów.¹⁸