Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pazopanib STADA 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pazopanib STADA (chlorowodorek pazopanibu) został poddany szczegółowej ocenie przedklinicznej w różnych modelach zwierzęcych, w tym na myszach, szczurach, królikach i małpach. Badania te miały na celu określenie profilu bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem badań klinicznych u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które mają istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania pazopanibu u pacjentów.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach z podawaniem wielokrotnych dawek pazopanibu u gryzoni zaobserwowano działania niepożądane na różne tkanki i narządy, które były związane z mechanizmem działania leku, czyli hamowaniem receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR) i/lub zakłócaniem szlaków sygnalizacji VEGF. Efekty te dotyczyły:

• kości – zahamowanie wzrostu i zwiększona łamliwość
• zębów – zaburzenia przebudowy
• łożysk pazurów – zmiany strukturalne
• narządów rozrodczych – upośledzenie funkcji
• tkanek hematologicznych – zaburzenia parametrów morfologii krwi
• nerek – zmiany strukturalne i czynnościowe
• trzustki – zaburzenia funkcji

Co istotne, większość tych działań wystąpiła przy stężeniach w osoczu niższych niż osiągane w warunkach klinicznych u ludzi.²

Inne zaobserwowane efekty toksyczne obejmowały:

• zmniejszenie masy ciała
• biegunkę
• inne objawy chorobowe

Efekty te wynikały albo z miejscowych zaburzeń przewodu pokarmowego wywołanych znaczną ekspozycją błony śluzowej na pazopanib (obserwowane u małp), albo były konsekwencją działania farmakologicznego leku (obserwowane u gryzoni).³

U samic myszy zaobserwowano proliferacyjne zmiany w wątrobie w postaci ognisk eozynofilii i gruczolaków. Efekty te wystąpiły po podaniu dawek skutkujących 2,5-krotnie większą ekspozycją niż ekspozycja osiągana u ludzi (oceniana na podstawie wartości AUC).⁴

Toksyczność u młodych osobników

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych zwierzętach wykazały szczególną wrażliwość organizmów w fazie rozwoju na działanie pazopanibu. W badaniach prowadzonych na szczurach karmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib od 9. do 14. dnia po narodzinach, odnotowano:

• zgony
• nieprawidłowy wzrost i rozwój nerek
• zaburzenia rozwoju płuc
• nieprawidłowości w rozwoju wątroby
• zaburzenia rozwoju serca

Efekty te występowały już przy ekspozycji stanowiącej zaledwie 0,1 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi (ocenianej na podstawie AUC).⁵

W badaniach na szczurach niekarmionych mlekiem matki, którym podawano pazopanib od 21. do 62. dnia po narodzinach, obserwowane efekty toksyczne były podobne do tych stwierdzanych u dorosłych szczurów przy porównywalnej ekspozycji.⁶

Szczególnie istotne jest, że u młodych szczurów otrzymujących dawki ≥10 mg/kg mc./dzień (odpowiadające około 0,1-0,2 klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi na podstawie AUC) obserwowano:

• zahamowanie wzrostu kończyn
• zwiększoną łamliwość kości
• zaburzenia przebudowy zębów

Wskazuje to na zwiększone ryzyko działań niepożądanych dotyczących kości i zębów u dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych.⁷

Wpływ na reprodukcję i płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że pazopanib jest embriotoksyczny i teratogenny zarówno u szczurów, jak i królików. Efekty te obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję ponad 300-krotnie mniejszą niż ekspozycja kliniczna u ludzi (na podstawie wartości AUC). Do zaobserwowanych działań należały:⁸

Wpływ na samice:

• zmniejszenie płodności
• zwiększenie strat przed- i poimplantacyjnych
• wczesne resorpcje
• obumieranie zarodków
• zmniejszenie liczby ciałek żółtych
• zwiększenie liczby torbieli jajników
• zanik jajników

⁹

Wpływ na płód:

• zmniejszenie masy ciała płodu
• wady rozwojowe układu krążenia

¹⁰

Wpływ na samce:

• zmniejszenie masy jąder i najądrzy
• zmniejszenie szybkości wytwarzania plemników
• obniżenie ruchomości plemników
• zmniejszenie stężenia plemników w najądrzach i jądrach

Efekty te obserwowano przy dawkach powodujących ekspozycję stanowiącą 0,3 ekspozycji u człowieka (na podstawie AUC). Co istotne, nie stwierdzono wpływu na zdolność do krycia i ogólną płodność samców.¹¹

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów oceniających potencjalne działanie genotoksyczne pazopanibu:

1. Test Amesa (ocena mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych) – wynik negatywny
2. Test aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach obwodowych – wynik negatywny
3. Test mikrojądrowy in vivo u szczura – wynik negatywny

Wyniki te wskazują, że pazopanib nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego.¹²

Natomiast syntetyczny produkt pośredni w produkcji pazopanibu, występujący również w małych ilościach w ostatecznej substancji czynnej, wykazywał zróżnicowany potencjał genotoksyczny:

• nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa
• okazał się genotoksyczny w badaniu na komórkach chłoniaka myszy
• wykazywał działanie genotoksyczne w teście mikrojądrowym in vivo u myszy

¹³

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy pazopanibu oceniono w dwuletnich badaniach na gryzoniach. Zaobserwowano:

• zwiększenie liczby gruczolaków wątroby u myszy
• zwiększenie liczby gruczolakoraków dwunastnicy u szczurów

Biorąc pod uwagę specyficzną dla gryzoni patogenezę i mechanizm powstawania tych zmian, uznano, że obserwacje te nie wskazują na zwiększone ryzyko rakotwórcze pazopanibu u pacjentów leczonych tym lekiem.¹⁴