Właściwości farmakokinetyczne
Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron wykazuje stabilne właściwości farmakokinetyczne przy dawkowaniu wielokrotnym, co jest istotnym aspektem klinicznym podczas terapii długoterminowej. Należy zaznaczyć, że nie została definitywnie ustalona bezpośrednia zależność między stężeniem ondansetronu w osoczu a jego efektem przeciwwymiotnym, co wskazuje na złożony mechanizm działania leku.¹

Wchłanianie ondansetronu

Po podaniu dożylnym 4 mg ondansetronu w 5-minutowej infuzji, maksymalne stężenie leku w osoczu osiąga wartość około 65 ng/ml. Jest to istotna wartość referencyjna przy monitorowaniu efektywności terapeutycznej przy różnych drogach podania leku.²

Dystrybucja ondansetronu

Objętość dystrybucji ondansetronu w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku w tkankach. Interesującym aspektem farmakokinetycznym jest porównywalna dystrybucja leku niezależnie od drogi podania – doustnej, domięśniowej czy dożylnej. Podanie domięśniowe i dożylne ondansetronu zapewnia równoważną ekspozycję układową, co ma znaczenie przy wyborze drogi podania w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Ondansetron charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza wynoszącym 70-76%.³

Metabolizm ondansetronu

Ondansetron podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, co stanowi główną drogę eliminacji leku z krążenia. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że polimorfizm enzymu CYP2D6 (znany jako polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne ondansetronu, co odróżnia ten lek od wielu innych substancji leczniczych, których metabolizm może być istotnie zmodyfikowany przez ten genetyczny wariant.⁴

Eliminacja ondansetronu

Proces eliminacji ondansetronu charakteryzuje się niewielkim udziałem wydalania nerkowego – mniej niż 5% wchłoniętej dawki jest wydzielane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania leku wynosi około 3 godziny, co determinuje częstotliwość dawkowania w schematach terapeutycznych.⁵

Różnice farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Różnice farmakokinetyczne zależne od płci

Zaobserwowano istotne klinicznie różnice farmakokinetyczne ondansetronu w zależności od płci. U kobiet dostępność biologiczna po podaniu doustnym jest zwiększona, a wchłanianie zachodzi szybciej niż u mężczyzn. Dodatkowo, zarówno klirens ogólnoustrojowy jak i objętość dystrybucji są mniejsze u kobiet (po uwzględnieniu różnic w masie ciała). Czynniki te mogą prowadzić do wyższych stężeń leku i potencjalnie silniejszego działania u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu u pacjentów pediatrycznych wykazują istotne różnice w zależności od wieku, co ma znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania:

Niemowlęta od 1 do 4 miesięcy

W tej grupie wiekowej (n=19) zaobserwowano zmniejszenie klirensu znormalizowanego do masy ciała o około 30% w porównaniu z dziećmi w wieku 5-24 miesięcy (n=22). Okres półtrwania leku jest znacząco wydłużony i wynosi średnio 6,7 godzin. Te istotne różnice mogą wynikać z większej zawartości procentowej wody w organizmie noworodków i niemowląt oraz związanej z tym większej objętości dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, jak ondansetron.⁷

Dzieci od 3 do 12 lat

U dzieci w tej grupie wiekowej poddawanych zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu są zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych. Oba parametry zwiększają się liniowo proporcjonalnie do masy ciała, osiągając u 12-latków wartości zbliżone do obserwowanych u młodych dorosłych. Po znormalizowaniu wartości klirensu i objętości dystrybucji w stosunku do masy ciała, parametry te są zbliżone w różnych grupach wiekowych, co uzasadnia dawkowanie oparte na masie ciała.⁸

Pacjenci pediatryczni – ogólna analiza farmakokinetyczna

Kompleksowa analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 428 pacjentów (chorych na raka, operowanych i zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat wykazała, że ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) ondansetronu po podaniu doustnym lub dożylnym była porównywalna u dzieci, młodzieży i dorosłych, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy. Zaobserwowano następujące zależności:

• Objętość dystrybucji – zależna od wieku, niższa u dorosłych niż u niemowląt i dzieci
• Klirens – korelujący z masą ciała, niezależny od wieku (z wyjątkiem niemowląt 1-4-miesięcznych)
• U niemowląt poniżej 6 miesiąca życia otrzymujących pojedynczą dawkę w leczeniu PONV (pooperacyjnych nudności i wymiotów), zmniejszona wartość klirensu prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego

W przypadku niemowląt w wieku 1-4 miesięcy trudno jednoznacznie stwierdzić, czy obserwowane zmniejszenie klirensu wynika z czynników zależnych od wieku, czy jest konsekwencją nieodłącznej zmienności związanej z małą liczbą pacjentów w tej grupie wiekowej.⁹

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Badania wczesnej fazy I przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, związane z wiekiem zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednak ze względu na szeroką zmienność osobniczą, różnice w parametrach farmakokinetycznych między pacjentami młodymi (<65 lat) a osobami w podeszłym wieku (≥65 lat) były znaczne.

W badaniach klinicznych dotyczących nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią (CINV) nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności ondansetronu między młodszymi pacjentami a osobami w podeszłym wieku, które uzasadniałyby modyfikację dawkowania w tej grupie wiekowej.

Istotne klinicznie jest natomiast obserwacja, że u pacjentów w wieku ≥75 lat przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTc w porównaniu z młodszymi dorosłymi, co uzasadnia modyfikację dawkowania w tej grupie wiekowej zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2 ChPL.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania wczesnej fazy I u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, związane z wiekiem zmniejszenie klirensu i wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednak, w związku z szeroką zmiennością osobniczą, wykazano znaczne różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy pacjentami młodymi (w wieku 10

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny 15-60 ml/minutę po dożylnym podaniu ondansetronu obserwuje się:

• Zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• Zmniejszenie objętości dystrybucji
• Niewielkie, nieistotne klinicznie wydłużenie okresu półtrwania (do 5,4 godziny)

Szczególnie istotne jest, że badania przeprowadzone u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wymagających regularnych hemodializ wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym nie ulega znaczącym zmianom między dializami. Oznacza to, że nawet u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ondansetronu.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych ondansetronu:

• Znaczące zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu
• Wyraźne wydłużenie okresu półtrwania (15-32 godziny)

Te istotne zmiany wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania ondansetronu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby z uwagi na potencjalne ryzyko kumulacji leku i nasilenia działań niepożądanych.¹²