Właściwości farmakodynamiczne
Ondansetron Kabi 0,16 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw wymiotom i nudnościom, antagonistów receptora serotoninowego (5-HT3), oznaczonych kodem ATC: A04 AA01. Charakteryzuje się wysoką skutecznością w kontrolowaniu nudności i wymiotów różnego pochodzenia, zarówno u dorosłych, jak i dzieci.¹

Mechanizm działania

Ondansetron jest silnym, wysoce wybiórczym antagonistą receptora 5-HT3. Mimo że dokładny mechanizm działania ondansetronu w kontrolowaniu nudności i wymiotów nie został w pełni wyjaśniony, istnieją dobrze poznane ścieżki jego działania. Chemioterapia oraz radioterapia powodują uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co inicjuje odruch wymiotny poprzez aktywację dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron efektywnie blokuje powstawanie tego odruchu.²

Pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może również prowadzić do uwolnienia serotoniny w area postrema – obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może wywoływać wymioty pochodzenia ośrodkowego. Działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV) oraz radioterapią (RINV) wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym.³

Warto zaznaczyć, że mechanizm działania ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (PONV) nie jest w pełni poznany, ale prawdopodobnie jest taki sam jak w przypadku CINV. Ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu. Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywoływanych opiatami nie została jeszcze ostatecznie określona.⁴

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono szczegółowe badania nad wpływem ondansetronu na odstęp QTc. W randomizowanym badaniu klinicznym, wykonanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), w układzie naprzemiennym (cross-over), wzięło udział 58 zdrowych, dorosłych mężczyzn i kobiet. Zastosowano ondansetron w dawkach 8 mg i 32 mg w postaci infuzji dożylnej trwającej 15 minut.⁵

Wyniki badania wykazały, że po zastosowaniu większej dawki (32 mg), maksymalna średnia różnica w QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych, wyniosła 19,6 milisekund (górna granica 90% przedziału ufności: 21,5 ms). Przy dawce 8 mg, maksymalna średnia różnica QTcF w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych, wyniosła 5,8 milisekund (górna granica 90% przedziału ufności: 7,8 ms).⁶

W badaniu nie zarejestrowano pomiarów odstępu QTc przekraczających 480 milisekund ani wydłużenia odstępu QTcF ponad 60 milisekund. Co istotne, nie zaobserwowano również znaczących zmian w zmierzonych odstępach PR ani w zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.⁷

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność w leczeniu nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią (CINV)

Efektywność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową u dzieci i młodzieży została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. Jedno z kluczowych badań – randomizowane, z podwójnie ślepą próbą – przeprowadzono z udziałem 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (badanie S3AB3006). Pacjentów podzielono na dwie grupy terapeutyczne:⁸

• Grupa pierwsza: ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. + ondansetron w dawce 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Grupa druga: ondansetron w dawce 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po zakończeniu chemioterapii, pacjenci z obu grup otrzymywali 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o ich największym nasileniu uzyskano u 49% pacjentów w grupie pierwszej i u 41% pacjentów w grupie drugiej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości i rodzaju działań niepożądanych między grupami.⁹

Kolejne randomizowane badanie kliniczne (S3AB4003), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, objęło 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat. Wykazano całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia podczas chemioterapii:¹⁰

• U 73% pacjentów, którym podawano ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² pc. z 2-4 mg deksametazonu doustnie
• U 71% pacjentów, którym podawano ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z 2-4 mg deksametazonu doustnie w trakcie chemioterapii

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy pacjentów otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę, przez 2 dni. Także w tym badaniu nie stwierdzono różnic w częstości i rodzaju działań niepożądanych między grupami.¹¹

Skuteczność ondansetronu oceniano również w grupie 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy w badaniu otwartym, nieporównawczym, bez grupy kontrolnej (S3AB40320). Wszystkim dzieciom przed rozpoczęciem chemioterapii podano trzy dawki 0,15 mg/kg mc. ondansetronu dożylnie, podawanego przez 30 minut – pierwszą dawkę przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie kolejne po 4 i 8 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki. W tej grupie całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹²

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), oceniano skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc. podawanej dożylnie, po której stosowano dwie kolejne dawki doustne ondansetronu: 4 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat oraz 8 mg u dzieci w wieku 12 lat i starszych (całkowita liczba dzieci n=28). Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 13

Skuteczność w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym (PONV)

Efektywność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym została oceniona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥ 44 tygodni, masa ciała ≥ 3 kg). Pacjenci kwalifikowani do badania mieli zostać poddani planowanemu zabiegowi operacyjnemu ze znieczuleniem, a ich status w skali ASA (American Society of Anesthesiologists) nie przekraczał III.¹⁴

W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły wymioty przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji (populacja „według zamierzonego leczenia”), był istotnie statystycznie mniejszy w grupie otrzymującej ondansetron w porównaniu z grupą placebo (11% vs. 28%, p<0,0001).<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja według zamierzonego leczenia) był większy wśród pacjentów stosujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p15

Dodatkowo, przeprowadzono cztery badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, obejmujące łącznie 1469 dzieci (dziewcząt i chłopców) w wieku od 2 do 12 lat, poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej pojedynczą, dożylną dawkę ondansetronu (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg lub 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg; n=735) lub do grupy placebo (n=734).¹⁶

Badaną substancję podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po podaniu znieczulenia. We wszystkich badaniach ondansetron wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.¹⁷

Powyższe wyniki badań jednoznacznie wskazują na wysoką skuteczność ondansetronu zarówno w zapobieganiu jak i leczeniu nudności oraz wymiotów pooperacyjnych u dzieci.¹⁸