Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ondansetron Kabi

Całościowa ocena danych przedklinicznych dla ondansetronu nie wykazała szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o standardowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ondansetronu.¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

W specjalistycznych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na sklonowanych kanałach jonowych komórek serca ludzkiego wykazano, że ondansetron może oddziaływać na proces repolaryzacji serca poprzez blokowanie kanałów potasowych typu hERG. To działanie zaobserwowano w stężeniach, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Potwierdzeniem tego mechanizmu są wyniki badania QT przeprowadzonego u zdrowych ochotników, w którym zaobserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępu QT.²

Toksyczność reprodukcyjna

W szczegółowych badaniach toksyczności reprodukcyjnej nie wykazano szkodliwego wpływu ondansetronu na rozwój płodu. Badania te przeprowadzono z udziałem szczurów i królików, którym podawano ondansetron w okresie organogenezy (kluczowy etap rozwoju narządów płodu). Stosowane dawki były znacząco wyższe od maksymalnej dawki doustnej zalecanej u ludzi – około 6-krotnie wyższe u szczurów i 24-krotnie wyższe u królików w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Maksymalna zalecana dawka doustna dla ludzi wynosi 24 mg/dobę.³

Wpływ na rozwój embrionalno-płodowy

W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego ciężarne samice szczurów i królików otrzymywały ondansetron doustnie w dawkach sięgających odpowiednio 15 mg/kg masy ciała/dobę i 30 mg/kg masy ciała/dobę w okresie organogenezy. Jedynym obserwowanym efektem było niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała matki u królików. Nie zaobserwowano istotnego wpływu ondansetronu ani na parametry ciążowe u matki, ani na rozwój potomstwa. Warto podkreślić, że stosowane dawki znacząco przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi – u szczurów były około 6 razy wyższe, a u królików około 24 razy wyższe od maksymalnej zalecanej dawki doustnej dla ludzi (24 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁴

Toksyczność przed- i pourodzeniowa

W badaniach oceniających toksyczność przed- i pourodzeniową, ciężarne samice szczurów otrzymywały ondansetron doustnie w dawkach do 15 mg/kg masy ciała/dobę, począwszy od 17. dnia ciąży aż do 21. dnia po porodzie. Z wyjątkiem niewielkiego zmniejszenia przyrostu masy ciała matki, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na:

• Samice w ciąży – parametry ciążowe pozostawały w normie⁵
• Rozwój przed- i pourodzeniowy potomstwa – wszystkie parametry rozwojowe pozostały w granicach normy⁶
• Zdolności reprodukcyjne pokolenia F1 – potomstwo narażonych samic nie wykazywało zaburzeń płodności⁷

Również w tym badaniu dawka 15 mg/kg masy ciała/dobę stosowana u szczurów była około 6 razy wyższa od maksymalnej zalecanej dawki doustnej dla ludzi (24 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁸

Przenikanie do mleka

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania jest fakt, że ondansetron i jego metabolity wykazują zdolność do kumulacji w mleku samic szczurów. Stosunek stężenia ondansetronu w mleku do stężenia w osoczu wynosił 5,2:1, co wskazuje na znaczące przenikanie leku do mleka.⁹ Ten parametr może mieć istotne znaczenie kliniczne przy ocenie bezpieczeństwa stosowania ondansetronu u kobiet karmiących piersią.