Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Normeg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Jest to związek dobrze rozpuszczalny i przenikający przez błony biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu, co świadczy o stabilności farmakokinetycznej tego leku. Nie wykazano również jakiejkolwiek zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny lewetyracetamu u zdrowych ochotników jest porównywalny z profilem u pacjentów z padaczką.¹

Istotną cechą lewetyracetamu jest możliwość przewidywania jego stężenia w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co wynika z całkowitego wchłaniania i liniowego przebiegu absorpcji. Dzięki temu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.²

Wykazano istotną korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek i po 4 godzinach od podania leku w postaci roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością zbliżoną do 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 1,3 godziny od podania. Po 2 dniach regularnego stosowania, zgodnie ze schematem dawkowania dwa razy na dobę, osiągane jest stężenie w stanie stacjonarnym. Wartości typowych stężeń maksymalnych to około 31 μg/ml po pojedynczej dawce 1000 mg oraz 43 μg/ml po wielokrotnym podaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę.⁴

Stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości przyjętej dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu, co stanowi istotną zaletę farmakoterapeutyczną.⁵

Dystrybucja

Brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi. Istotną cechą lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest znikome wiązanie z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Normeg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest farmakologicznie nieaktywny. Proces ten zachodzi w różnych tkankach organizmu, w tym w komórkach krwi.⁷

Zidentyfikowano także dwa inne, mniej istotne szlaki metaboliczne:⁸

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki.

Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Lewetyracetam nie wpływa także in vitro na proces glukuronidacji kwasu walproinowego.¹⁰

W hodowlach ludzkich hepatocytów zaobserwowano, że lewetyracetam wywiera niewielki wpływ lub nie wpływa wcale na aktywność CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Stwierdzono jedynie łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. W związku z tym potencjalne interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami, lub odwrotnie, są mało prawdopodobne.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje niezmienny niezależnie od dawki, drogi podania czy stosowania wielokrotnego. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹²

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki.¹³

W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁴

Klirens nerkowy lewetyracetamu i jego głównego metabolitu ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową. Natomiast metabolit ucb L057 podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu.¹⁵

Wydalanie lewetyracetamu wykazuje ścisłą współzależność z klirensem kreatyniny.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin). Zjawisko to jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej populacji pacjentów, co wymaga uwzględnienia przy doborze dawkowania.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje wyraźną zależność od klirensu kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁸

W przypadku dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu i wynosi około 25 godzin w okresie międzydializacyjnym. Podczas standardowej 4-godzinnej dializy okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny, a procedura dializy usuwa około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens lewetyracetamu ulega zmniejszeniu o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejących zaburzeń czynności nerek w tej grupie chorych.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci z padaczką w wieku 6-12 lat, po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u dorosłych chorych na padaczkę.²¹

Po wielokrotnym podaniu doustnym (dawki 20-60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występuje po 0,5-1,0 godzinie po podaniu. Obserwuje się liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie stężenia maksymalnego i pola pod krzywą stężenia leku w czasie. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens 1,1 ml/min/kg mc.²²

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²³

Wpływ masy ciała i wieku na parametry farmakokinetyczne u dzieci

W analizie populacyjnej farmakokinetycznej prowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała ma istotny wpływ na pozorny klirens lewetyracetamu (klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji. Również wiek wpływa na oba te parametry, przy czym wpływ ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²⁴

Interakcje z induktorami enzymów

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy, co może prowadzić do konieczności modyfikacji dawkowania w tych przypadkach.²⁵

Podsumowanie najważniejszych danych farmakokinetycznych