Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Normeg

Lewetyracetam, substancja czynna leku Normeg, został poddany szeregowi standardowych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa farmakologicznego, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych.¹

Zmiany narządowe obserwowane w badaniach przedklinicznych

W badaniach na gryzoniach, głównie u szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, zaobserwowano pewne działania niepożądane po ekspozycji na lewetyracetam zbliżonej do ekspozycji u ludzi. Należy podkreślić, że efekty te nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi, jednak ich występowanie u zwierząt może mieć znaczenie w praktyce klinicznej.²

Obserwowane zmiany dotyczyły głównie wątroby i wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu. Zmiany te obejmowały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i rozmnażanie

Badania przeprowadzone na szczurach nie wykazały niepożądanego wpływu lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne zarówno u samic jak i samców. W badaniach stosowano dawki sięgające 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Ocenie poddano zarówno pokolenie F1 jak i ich rodziców, nie stwierdzając istotnych nieprawidłowości.⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Tylko w jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg/dobę, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu, które było związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian i nieprawidłowości szkieletowych.⁵

Co istotne, nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Z kolei dla płodów dawka NOAEL wyniosła 1200 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Badania na królikach

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg/dobę) powodowała istotne działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz redukcję masy ciała płodów. Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i nieprawidłowościami szkieletowymi.⁷

W przypadku badań na królikach dawka NOAEL wyniosła <200 mg/kg masy ciała na dobę dla samic i 200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Normeg" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Dawka NOAEL wyniosła 8

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach, stosując lewetyracetam w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła ≥1800 mg/kg masy ciała na dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość ta stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁹

Wpływ na młode osobniki zwierząt

W badaniach na zwierzętach prowadzonych z udziałem noworodków oraz młodych osobników szczurów i psów, nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. Badania te przeprowadzono stosując dawki lewetyracetamu do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².¹⁰