Właściwości farmakodynamiczne leku Normeg

Lek Normeg zawiera substancję czynną lewetyracetam, która należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX14). Lewetyracetam jest pochodną pirolidonu, a dokładniej S-enancjomerem amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Co istotne, pod względem chemicznym nie wykazuje powiązania z dotychczas stosowanymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany i wyjaśniony. Wyniki badań przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie ingeruje w podstawowe właściwości komórek ani w prawidłowe procesy przewodnictwa nerwowego.²

Badania in vitro ujawniły, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie Ca²⁺ w neuronach na kilka sposobów:

• częściowo hamuje prądy Ca²⁺ typu N
• ogranicza uwalnianie jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę

³

Ponadto, badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wiąże się ze specyficznym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników. Zaobserwowano istotną korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka 2A a mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma znaczący wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktu leczniczego.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Co istotne, nie wykazuje on działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność przeciwdrgawkową u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co potwierdza szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych została potwierdzona u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką w licznych badaniach klinicznych.⁶

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została potwierdzona w trzech badaniach porównawczych z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach tych stosowano dobowe dawki wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analiza danych z tych badań wykazała następujący odsetek pacjentów, u których zaobserwowano zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia):⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat została potwierdzona w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. W badaniu tym stosowano stałą dawkę lewetyracetamu wynoszącą 60 mg/kg mc. na dobę, podawaną w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki badania wykazały, że zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz jedynie u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Co istotne, podczas długotrwałej kontynuacji leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.⁸

Skuteczność lewetyracetamu oceniono również u młodszych dzieci (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów. W tym badaniu pacjenci stosowali roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach dobowych zależnych od wieku:⁹

• u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa podawana była dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych), oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez wyznaczoną osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. Wyniki wykazały odpowiedź na leczenie u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam w porównaniu do 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. W przypadku długotrwałej terapii u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁰

Warto zaznaczyć, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹¹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu jako monoterapii została oceniona w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do jednej z grup terapeutycznych:¹²

• karbamazepina CR w dawce 400-1200 mg na dobę
• lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg na dobę

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR, co daje skorygowaną różnicę bezwzględną wynoszącą 0,2% (95% przedział ufności: -7,8 do 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹³

W badaniach odzwierciedlających praktykę kliniczną wykazano także, że u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69), możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁴

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, u których występowała idiopatyczna padaczka uogólniona z napadami mioklonicznymi odpowiadająca różnym zespołom klinicznym. Należy zaznaczyć, że u większości uczestników badania występowała młodzieńcza padaczka miokloniczna.¹⁵

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie o 50% lub więcej liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do zaledwie 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W trakcie długotrwałej terapii zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli, młodzież oraz niewielka liczba dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, takim jak:¹⁷

• młodzieńcza padaczka miokloniczna
• młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki wykazały, że zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia zaobserwowano całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.¹⁸