Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Neupogen 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Neupogen 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml)

Przedkliniczne badania toksyczności filgrastymu, prowadzone do 1 roku, wykazały charakterystyczne dla jego działania farmakologicznego zmiany, takie jak leukocytoza, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku, ziarnistość pozaszpikowa oraz powiększenie śledziony. Wszystkie te efekty były odwracalne po zaprzestaniu terapii, co potwierdza ich nie-toksyczny charakter. W badaniach rozwojowych na królikach dożylne podawanie filgrastymu w dawce 80 μg/kg mc./dobę w okresie organogenezy spowodowało toksyczność u samic, zwiększoną częstość poronień, zmniejszenie wielkości miotu oraz masy płodów. Przy dawce 100 μg/kg mc./dobę (50-90 razy wyższej niż dawka kliniczna 5 μg/kg mc./dobę) zaobserwowano wady rozwojowe płodu i toksyczność u samic. NOAEL dla toksyczności zarodkowo-płodowej ustalono na poziomie 10 μg/kg mc./dobę, co odpowiada 3-5-krotnemu narażeniu klinicznemu.

Pobierz ChPL PDF Neupogen – Roztwór do wstrzykiwań – 300 mcg/ml (30 mln j.m./ml)

Wskazania

Substancja czynna

filgrastym

Kategoria leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące przedklinicznych danych bezpieczeństwa stosowania filgrastymu, uzyskane w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych na zwierzętach. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa rekombinowanego metionylowanego ludzkiego czynnika pobudzającego tworzenie kolonii granulocytów przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzone badania toksyczności filgrastymu po podaniu wielokrotnym, trwające do 1 roku, potwierdziły występowanie oczekiwanych efektów farmakologicznych leku. Obserwowano następujące zmiany:²

Zwiększenie liczby krwinek białych – efekt bezpośrednio związany z podstawowym działaniem filgrastymu jako czynnika stymulującego produkcję granulocytów
Rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego – wynikający ze stymulacji procesów hematopoezy
Tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej – będące konsekwencją intensywnej stymulacji układu krwiotwórczego
Powiększenie śledziony – wtórne do nasilonej aktywności krwiotwórczej organizmu

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa leku, wszystkie obserwowane zmiany były w pełni odwracalne po przerwaniu stosowania filgrastymu, co potwierdza ich farmakologiczny, a nie toksyczny charakter.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Badania na królikach

Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy oceniano w badaniach przeprowadzonych na królikach. Dożylne podawanie filgrastymu w dawce 80 mikrogramów/kg mc. na dobę w okresie organogenezy wykazało:⁴

Działanie toksyczne na ciężarne samice
Zwiększenie częstości samoistnych poronień
Zwiększenie liczby poronień po implantacji
Zmniejszenie średniej wielkości miotu
Redukcję masy płodów

Dodatkowe dane uzyskane dla podobnego produktu zawierającego filgrastym wykazały jeszcze poważniejsze konsekwencje wyższych dawek. Przy dawkach 100 mikrogramów/kg mc. na dobę obserwowano wady rozwojowe płodu przy jednoczesnym działaniu toksycznym na samicę. Dawka ta odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu około 50-90 razy większemu niż narażenie obserwowane u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę.⁵

W badaniach toksycznego wpływu na zarodek i płód ustalono wartość NOAEL (ang. no observed adverse effect level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na poziomie 10 mikrogramów/kg mc. na dobę. Ta dawka odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 razy większemu niż narażenie obserwowane u pacjentów otrzymujących dawkę kliniczną.⁶

Badania na szczurach

W przeciwieństwie do badań na królikach, u ciężarnych szczurów nie obserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód nawet przy stosowaniu wysokich dawek filgrastymu – do 575 mikrogramów/kg mc. na dobę.⁷

Natomiast u potomstwa szczurów, którym podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, zaobserwowano następujące efekty:⁸

Opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych – przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę
Opóźnienie wzrostu – przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę
Nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności – przy dawce 100 mikrogramów/kg mc. na dobę

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu filgrastymu na płodność zarówno samców jak i samic szczurów. Jest to istotna informacja wskazująca, że lek nie wpływa negatywnie na zdolności reprodukcyjne.⁹

Zestawienie danych przedklinicznych

Rodzaj badania	Gatunek	Dawka	Obserwowane efekty
Toksyczność po podaniu wielokrotnym	Brak danych o gatunku	Badania do 1 roku	Zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost szpiku kostnego, ziarnistość pozaszpikowa, powiększenie śledziony – zmiany odwracalne
Toksyczność rozwojowa	Królik	80 μg/kg mc./dobę (i.v.)	Toksyczność dla samicy, zwiększone poronienia, zmniejszony miot i masa płodu
Toksyczność rozwojowa	Królik	100 μg/kg mc./dobę	Wady rozwojowe płodu, toksyczność dla samicy (50-90× narażenie kliniczne)
NOAEL dla toksyczności zarodkowo-płodowej	Królik	10 μg/kg mc./dobę	3-5× narażenie kliniczne
Toksyczność rozwojowa	Szczur	do 575 μg/kg mc./dobę	Brak toksyczności dla samicy i płodu
Toksyczność okołoporodowa	Szczur	≥ 20 μg/kg mc./dobę	Opóźnienie różnicowania cech zewnętrznych i wzrostu
Toksyczność okołoporodowa	Szczur	100 μg/kg mc./dobę	Nieznacznie zmniejszona przeżywalność potomstwa
Płodność	Szczur	Brak danych o dawce	Brak wpływu na płodność samców i samic

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.