Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Neupogen

Produkt leczniczy Neupogen (filgrastym 300 mikrogramów/ml) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwość wystąpienia specyficznych działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego leku, uwzględniając wszystkie istotne aspekty kliniczne, które powinny być brane pod uwagę przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii.¹

Nadwrażliwość

U pacjentów leczonych produktem Neupogen obserwowano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, zarówno podczas pierwszego, jak i kolejnych podań leku. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej nadwrażliwości należy trwale przerwać stosowanie leku. Przeciwwskazane jest podawanie produktu Neupogen pacjentom z nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie.²

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego

Po podaniu G-CSF zgłaszano objawy niepożądane dotyczące układu oddechowego, szczególnie śródmiąższową chorobę płuc. Pacjenci z niedawnymi naciekami w płucach lub przebytym zapaleniem płuc mogą być bardziej narażeni na wystąpienie tych powikłań. Pojawienie się objawów, takich jak kaszel, gorączka, duszność oraz zmiany naciekowe w płucach widoczne w badaniach obrazowych, wraz z pogorszeniem funkcji oddechowej, mogą być wczesnymi objawami ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie produktu Neupogen i wdrożyć odpowiednie leczenie.³

Kłębuszkowe zapalenie nerek

U pacjentów przyjmujących filgrastym i pegfilgrastym obserwowano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Stan ten zwykle ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. W trakcie terapii zaleca się regularną kontrolę parametrów moczu.⁴

Zespół przesiąkania włośniczek

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia. Charakteryzuje się on następującymi objawami: niedociśnienie tętnicze, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi. Pacjentów, u których wystąpią te objawy, należy dokładnie monitorować oraz zapewnić standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną.⁵

Powiększenie i pęknięcie śledziony

Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych dawców otrzymujących produkt Neupogen, zgłaszano przypadki powiększenia śledziony (najczęściej bezobjawowe) oraz pęknięcia śledziony, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Dlatego istotne jest regularne monitorowanie wielkości śledziony (badanie fizykalne lub USG). Należy rozważyć możliwość pęknięcia śledziony u osób zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie stawu barkowego. U pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią zmniejszenie dawki produktu Neupogen spowodowało spowolnienie lub zatrzymanie powiększania się śledziony, a u 3% pacjentów konieczne było wykonanie splenektomii.⁶

Wzrost komórek nowotworowych

Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) może stymulować w warunkach in vitro wzrost komórek szpikowych, a podobny efekt obserwowano również dla niektórych komórek pozaszpikowych.⁷

Zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostały ustalone, dlatego lek nie jest wskazany w tych schorzeniach. Szczególną uwagę należy zwrócić na różnicowanie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.⁸

Ostra białaczka szpikowa

Z uwagi na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML), jego podawanie wymaga zachowania ostrożności. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów poniżej 55 roku życia z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8; 21), t(15; 17) i inv(16)].⁹

Małopłytkowość

U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Konieczne jest dokładne monitorowanie liczby płytek krwi, zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii. W przypadku pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których wystąpi małopłytkowość (liczba płytek < 100 × 10^9/l), należy rozważyć czasowe odstawienie lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen.¹⁰

Leukocytoza

U mniej niż 5% pacjentów z nowotworami otrzymujących Neupogen w dawkach przekraczających 3 mikrogramy (0,3 mln j.m.)/kg mc. na dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 × 10^9/l lub większą. Mimo braku doniesień o działaniach niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy, ze względu na możliwe zagrożenia należy podczas terapii regularnie monitorować liczbę białych krwinek. Jeśli po osiągnięciu spodziewanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 × 10^9/l, należy natychmiast przerwać podawanie produktu. Podczas mobilizacji PBPC podawanie produktu należy przerwać lub zmniejszyć jego dawkę, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 × 10^9/l.^{Immunogenność}

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach leczniczych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Występują przeciwciała wiążące, co jest typowe dla leków biologicznych, jednak zjawisko to nie jest związane z działaniem neutralizującym.¹²

Zapalenie aorty

Po podaniu G-CSF zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z nowotworami złośliwymi zgłaszano przypadki zapalenia aorty. Obserwowane objawy obejmowały: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców oraz zwiększenie wartości markerów zapalnych (np. białka C-reaktywnego i liczby białych krwinek). Zapalenie aorty najczęściej diagnozowano za pomocą tomografii komputerowej i zazwyczaj ustępowało ono po odstawieniu G-CSF.¹³

Specjalne ostrzeżenia związane z chorobami współistniejącymi

Specjalne ostrzeżenia w przypadku nosicielstwa genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

U pacjentów z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, którzy stosowali Neupogen, odnotowano przypadki przełomu choroby, czasami zakończone zgonem. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu Neupogen tym pacjentom.¹⁴

Osteoporoza

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, którzy otrzymują ciągłe leczenie produktem Neupogen przez ponad 6 miesięcy, wskazane może być monitorowanie gęstości mineralnej kości.¹⁵

Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi

Produktu Neupogen nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej powyżej ustalonych schematów dawkowania.¹⁶

Zagrożenia związane z chemioterapią w zwiększonych dawkach

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania chemioterapii w wysokich dawkach, ponieważ efekt terapeutyczny takiego leczenia jest niepewny, natomiast zwiększenie dawek cytostatyków może prowadzić do nasilenia ich toksycznego wpływu na serce, płuca, układ nerwowy i skórę. Przed zastosowaniem takiego leczenia należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania poszczególnych leków cytostatycznych.¹⁷

Działanie chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi

Stosowanie produktu Neupogen w monoterapii nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości związanym z leczeniem mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość podawania większych dawek leków cytostatycznych (np. pełnych dawek zgodnie z zastosowanym schematem), pacjent może być bardziej narażony na wystąpienie małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularną kontrolę liczby płytek krwi i wartości hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania pojedynczych leków cytostatycznych lub leków w terapii skojarzonej, które mogą wywoływać ciężką małopłytkowość.¹⁸

Wykazano, że mobilizacja krwiotwórczych komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC) za pomocą produktu Neupogen skraca czas trwania i zmniejsza nasilenie małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej.¹⁹

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa u pacjentów z rakiem piersi i płuc

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu do obrotu pegfilgrastymu (alternatywnego leku G-CSF) wykazano związek między jego stosowaniem w skojarzeniu z chemioterapią i/lub radioterapią a rozwojem zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Mimo że nie zaobserwowano podobnego związku dla filgrastymu, zaleca się monitorowanie pacjentów z rakiem piersi i rakiem płuc w kierunku występowania objawów MDS/AML.²⁰

Inne specjalne ostrzeżenia

Skutki stosowania produktu Neupogen u pacjentów ze znacznie zmniejszoną liczbą szpikowych komórek progenitorowych nie zostały zbadane. Neupogen działa głównie na prekursory granulocytów obojętnochłonnych, powodując wzrost liczby neutrofilów. Dlatego u pacjentów ze zmniejszoną liczbą prekursorów neutrofilów (np. otrzymujących intensywną radioterapię lub chemioterapię, lub mających nacieki nowotworowe w szpiku) odpowiedź na leczenie może być słabsza.²¹

U pacjentów poddanych chemioterapii wysokodawkowej przed przeszczepieniem sporadycznie obserwowano zaburzenia naczyniowe, w tym chorobę zatorową naczyń oraz zaburzenia objętości płynów.²²

U pacjentów otrzymujących G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego zgłaszano przypadki choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) oraz zgony.²³

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię czynnikiem wzrostu może być związane z przemijającym występowaniem nieprawidłowych wyników obrazowania kości. Należy brać to pod uwagę podczas interpretacji wyników badań obrazowych.²⁴

Specjalne ostrzeżenia u pacjentów poddanych mobilizacji PBPC

Metody mobilizacji

Brak jest prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji (Neupogen w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią mielosupresyjną) w tej samej populacji. Stopień zmienności pomiędzy pacjentami oraz różnice w metodach laboratoryjnego oznaczania komórek CD34+ powodują, że bezpośrednie porównanie między badaniami jest trudne. Z tego względu trudno jest jednoznacznie zalecić optymalną metodę mobilizacji. Wybór metody powinien uwzględniać wszystkie cele leczenia dla danego pacjenta.²⁵

Uprzednia terapia lekami cytotoksycznymi

Pacjenci poddani wcześniej intensywnemu leczeniu mielosupresyjnemu mogą nie wykazywać dostatecznej mobilizacji PBPC, umożliwiającej uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10^6 komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w takim samym stopniu jak u pacjentów leczonych mniej intensywnie.²⁶

Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne wobec puli hematopoetycznych komórek progenitorowych i mogą niekorzystnie wpływać na ich mobilizację. Leki takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, stosowane przez dłuższy czas przed próbą mobilizacji komórek progenitorowych, mogą zmniejszać liczbę tych komórek. Niemniej jednak wykazano, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub BCNU jednocześnie z produktem Neupogen skutecznie mobilizuje komórki progenitorowe. Jeśli planowane jest przeszczepienie komórek progenitorowych krwi obwodowej, zaleca się zaplanowanie procedury mobilizacji komórek pnia we wczesnym etapie leczenia. U takich pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii wysokodawkowej. Jeśli liczba komórek jest niewystarczająca według powyższych kryteriów, należy rozważyć alternatywne metody leczenia, niewymagające przeszczepienia komórek progenitorowych.²⁷

Ocena liczby komórek progenitorowych

Przy ocenie liczby komórek progenitorowych pobranych od pacjentów leczonych produktem Neupogen należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki analizy liczby komórek CD34+ za pomocą cytometrii przepływowej różnią się w zależności od zastosowanej metodologii, a zalecenia dotyczące liczby komórek oparte na badaniach w innych laboratoriach powinny być interpretowane z ostrożnością.²⁸

Analiza statystyczna związku między liczbą przetoczonych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek krwi po chemioterapii wysokodawkowej wskazuje na złożony, ale stały związek. Zalecenie zebrania minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10^6 komórek CD34+/kg opiera się na opublikowanych doświadczeniach dotyczących właściwej rekonstytucji hematologicznej. Większa liczba komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, mniejsza – z wolniejszą.²⁹

Specjalne ostrzeżenia u zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC

Mobilizacja PBPC nie przynosi bezpośrednich korzyści klinicznych zdrowym dawcom i może być rozważana wyłącznie w celu allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.³⁰

Mobilizację PBPC należy rozważać wyłącznie u dawców spełniających standardowe kliniczne i laboratoryjne kryteria kwalifikacji, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów hematologicznych i chorób zakaźnych.³¹

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Neupogen u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat i powyżej 60 lat.³³

Jeśli wymagane jest wykonanie więcej niż jednej leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10^9/l przed zabiegiem. Generalnie nie należy wykonywać aferezy, jeśli liczba płytek krwi wynosi < 75 × 10^9/l.³⁴

Nie należy wykonywać leukaferezy u dawców przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub mających zaburzenia hemostazy.³⁵

Dawcy otrzymujący G-CSF w celu mobilizacji PBPC powinni być monitorowani do czasu normalizacji parametrów hematologicznych.³⁶

Specjalne ostrzeżenia u biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych za pomocą produktu Neupogen

Obecne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego.³⁷

Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią

Produktu Neupogen nie należy stosować u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, u których dochodzi do rozwoju białaczki lub występują oznaki ewolucji w kierunku białaczki.³⁸

Liczba krwinek

Mogą wystąpić inne zmiany w morfologii krwi, w tym niedokrwistość i przemijające zwiększenie liczby komórek progenitorowych szpiku, co wymaga dokładnego monitorowania parametrów morfologii krwi.³⁹

Przemiana w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny

Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie ciężkiej przewlekłej neutropenii z innymi chorobami hematologicznymi, takimi jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja czy białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi obwodowej, wraz z oceną rozmazu i liczby płytek, badanie szpiku i badanie kariotypu.⁴⁰

W badaniach klinicznych z niewielką częstością (około 3% pacjentów) obserwowano występowanie zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią leczonych produktem Neupogen. Dotyczyło to wyłącznie pacjentów z wrodzoną neutropenią. Zespoły mielodysplastyczne i białaczki są naturalnymi powikłaniami tej choroby, a ich związek ze stosowaniem produktu Neupogen jest niepewny. U około 12% pacjentów z prawidłowym obrazem cytogenetycznym w badaniu początkowym wykazano następnie w rutynowych badaniach kontrolnych zmiany cytogenetyczne, w tym monosomię 7. Obecnie nie wiadomo, czy długotrwałe leczenie pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią predysponuje ich do wystąpienia zmian cytogenetycznych, MDS lub transformacji białaczkowej. Zaleca się regularne (co około 12 miesięcy) wykonywanie badań morfologicznych i cytogenetycznych szpiku kostnego.⁴¹

Inne specjalne ostrzeżenia

Należy wykluczyć przyczyny przemijającej neutropenii, takie jak zakażenia wirusowe.⁴²

U niewielkiej liczby pacjentów obserwowano krwiomocz lub białkomocz. W celu monitorowania tych powikłań należy regularnie wykonywać badanie ogólne moczu.⁴³

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u noworodków i u pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone.⁴⁴

Specjalne ostrzeżenia u pacjentów z zakażeniem HIV

Liczba krwinek

W trakcie pierwszych tygodni leczenia produktem Neupogen należy regularnie monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC). U niektórych pacjentów może nastąpić bardzo szybka odpowiedź na leczenie ze znaczącym wzrostem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki. Zaleca się codzienne pomiary ANC przez pierwsze 2-3 dni stosowania produktu, następnie co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a później raz w tygodniu lub co drugi tydzień podczas leczenia podtrzymującego. W przypadku stosowania produktu Neupogen w dawce 300 mikrogramów (30 mln j.m.) na dobę w sposób nieregularny mogą występować znaczne wahania ANC. W celu określenia najniższej wartości ANC u pacjenta zaleca się pobieranie próbek krwi do badania bezpośrednio przed planowanym podaniem kolejnej dawki.⁴⁵

Ryzyko związane ze stosowaniem leków mielosupresyjnych w większych dawkach

Leczenie samym produktem Neupogen nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości wywołanych przez leki mielosupresyjne. Ze względu na możliwość otrzymywania większych dawek lub większej liczby tych leków podczas terapii produktem Neupogen, pacjent może być bardziej narażony na rozwój trombocytopenii i niedokrwistości. Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi.⁴⁶

Zakażenia i zmiany nowotworowe wywołujące supresję szpiku kostnego

Neutropenia może być związana z naciekaniem szpiku kostnego w przebiegu zakażeń oportunistycznych, takich jak zakażenie kompleksem Mycobacterium avium, lub zmian nowotworowych, np. chłoniaka. U pacjentów z zakażeniami lub nowotworami powodującymi naciekanie szpiku kostnego należy rozważyć odpowiednie leczenie choroby podstawowej, oprócz podawania produktu Neupogen w celu terapii neutropenii. Nie ustalono jednoznacznie wpływu produktu Neupogen na neutropenię spowodowaną naciekaniem szpiku w przebiegu zakażenia lub nowotworu.⁴⁷

Ostrzeżenia dla wszystkich grup pacjentów

Produkt Neupogen zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (poniżej 2 lat). Produkty lecznicze zawierające sorbitol/fruktozę podawane dożylnie mogą zagrażać życiu takich dzieci i są przeciwwskazane w tej grupie wiekowej, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i brak alternatywnych produktów leczniczych. Przed zastosowaniem leku u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.⁴⁸

Produkt Neupogen zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 0,3 mg/ml, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁹

W celu poprawy kontroli nad przepisywanymi pacjentom czynnikami wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), należy w karcie pacjenta wyraźnie odnotować nazwę handlową podanego produktu leczniczego.⁵⁰