Specjalne ostrzeżenia
Neoparin Forte

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Neoparin Forte

Stosowanie enoksaparyny sodowej wymaga szczególnej uwagi klinicznej oraz znajomości potencjalnych zagrożeń. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku Neoparin Forte u pacjentów.¹

Ogólne zasady stosowania

Neoparin Forte nie powinien być stosowany zamiennie z innymi heparynami drobnocząsteczkowymi. Produkty te różnią się procesem wytwarzania, masą cząsteczkową, swoistą aktywnością anty-Xa oraz anty-IIa, jednostkami, dawkowaniem, a także skutecznością kliniczną i bezpieczeństwem. Różnice te prowadzą do odmienności w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywność przeciwtrombinowa oraz interakcje z płytkami krwi). Konieczne jest ścisłe przestrzeganie specyficznych instrukcji stosowania dla każdego produktu leczniczego.²

Małopłytkowość poheparynowa (HIT)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną w wywiadzie immunologiczną małopłytkowością poheparynową w okresie ostatnich 100 dni lub z obecnością przeciwciał krążących. Przeciwciała te mogą utrzymywać się w organizmie przez kilka lat. Enoksaparynę sodową należy stosować z zachowaniem daleko posuniętej ostrożności u pacjentów z małopłytkowością poheparynową w wywiadzie (>100 dni) bez przeciwciał krążących. Decyzję o zastosowaniu leku w takim przypadku można podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu alternatywnych metod leczenia bez stosowania heparyny (np. soli sodowej danaparoidu lub lepirudyny).³

Monitorowanie liczby płytek krwi

U pacjentów z chorobą nowotworową i liczbą płytek krwi poniżej 80 G/l, leczenie przeciwzakrzepowe należy rozważyć indywidualnie, jednocześnie zalecając uważne monitorowanie. Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych istnieje ryzyko wystąpienia małopłytkowości wywołanej przez heparynę z udziałem przeciwciał. Małopłytkowość zazwyczaj występuje pomiędzy 5. a 21. dniem od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.⁴

Ryzyko wystąpienia małopłytkowości poheparynowej jest wyższe u pacjentów po operacjach, głównie po zabiegach kardiochirurgicznych, a także u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dlatego zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia Neoparinem Forte, a następnie regularne wykonywanie takiego oznaczenia w trakcie terapii.⁵

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących małopłytkowość poheparynową (nowy epizod tętniczej i/lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, bolesne zmiany skórne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje alergiczne lub anafilaktoidalne) należy niezwłocznie oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni być poinstruowani o możliwości wystąpienia takich objawów i konieczności natychmiastowego poinformowania o nich lekarza.⁶

Przy potwierdzonym istotnym obniżeniu liczby płytek krwi (o 30% do 50% wartości początkowej) leczenie enoksaparyną sodową należy natychmiast przerwać i zastosować u pacjenta inne leczenie przeciwzakrzepowe bez stosowania heparyny.⁷

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, krwawienie może wystąpić w dowolnej lokalizacji. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zbadać miejsce krwotoku i wdrożyć odpowiednie leczenie.⁸

Neoparin Forte, podobnie jak inne leki przeciwzakrzepowe, należy stosować ostrożnie w sytuacjach zwiększonego ryzyka krwawienia, takich jak:⁹

• zaburzenia hemostazy
• choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy w wywiadzie
• niedawno przebyty udar niedokrwienny
• ciężkie nadciśnienie tętnicze
• niedawno stwierdzona retinopatia cukrzycowa
• przebyte zabiegi neurochirurgiczne lub okulistyczne
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na hemostazę

Badania laboratoryjne

W dawkach stosowanych w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas krwawienia ani na ogólne parametry krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi ani na wiązanie fibrynogenu z płytkami.¹⁰

W przypadku stosowania wyższych dawek może wystąpić wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) oraz czasu krzepnięcia po aktywacji (ACT). Wydłużenie tych parametrów nie jest skorelowane liniowo ze zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, dlatego ich pomiary nie stanowią odpowiedniego ani wiarygodnego sposobu monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.¹¹

Znieczulenie podpajęczynówkowe, zewnątrzoponowe lub nakłucie lędźwiowe

Nie należy wykonywać znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego ani nakłucia lędźwiowego w okresie 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych.¹²

Odnotowano przypadki krwiaków okołordzeniowych w przypadku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonania zabiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub nakłucia lędźwiowego, skutkujących długotrwałym lub trwałym porażeniem. Takie powikłania występują rzadko podczas stosowania Neoparinu Forte w dawkach 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę lub mniejszych.¹³

Ryzyko krwiaków okołordzeniowych zwiększa się w przypadku:¹⁴

• używania po operacji stałych cewników zewnątrzoponowych
• jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych wpływających na hemostazę, np. niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• pourazowych uszkodzeń
• wielokrotnie stosowanych znieczuleń podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego
• zabiegów chirurgicznych kręgosłupa w wywiadzie lub deformacji kręgosłupa

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawienia związane z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy uwzględnić właściwości farmakokinetyczne leku. Zaleca się, aby wprowadzanie lub usuwanie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie podpajęczynówkowe wykonywać w czasie, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest słabe. Dokładny czas potrzebny do osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest jednak znany.¹⁵

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-30 ml/minutę niezbędne są dodatkowe środki ostrożności, ponieważ eliminacja enoksaparyny sodowej jest wówczas wydłużona.¹⁶

Jeżeli lekarz zdecyduje o podaniu leczenia przeciwzakrzepowego przy zastosowaniu znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego bądź nakłucia lędźwiowego, należy prowadzić ścisłe monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów deficytów neurologicznych, takich jak:¹⁷

• ból środkowej części pleców
• niedobory czuciowe i ruchowe (drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych)
• zaburzenia czynności jelita grubego i/lub pęcherza moczowego

Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów. Jeśli na podstawie objawów podejrzewa się krwiak okołordzeniowy, niezbędne jest wykonanie natychmiastowej diagnostyki i podjęcie leczenia, włącznie z rozważeniem dekompresji rdzenia kręgowego. Należy podkreślić, że takie leczenie może nie zapobiec następstwom neurologicznym ani ich nie odwrócić.¹⁸

Martwica skóry i zapalenie naczyń krwionośnych skóry

Podczas stosowania heparyn drobnocząsteczkowych obserwowano przypadki martwicy skóry i zapalenia naczyń krwionośnych skóry. W razie wystąpienia takich zaburzeń leczenie należy niezwłocznie przerwać.¹⁹

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach chirurgicznych w obrębie naczyń krwionośnych należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów pomiędzy podaniem kolejnych dawek enoksaparyny sodowej podczas leczenia pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz świeżym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁰

Po przezskórnej interwencji wieńcowej istotne jest uzyskanie hemostazy w miejscu nakłucia. W przypadku stosowania urządzenia do zamykania można natychmiast usunąć koszulkę naczyniową. Jeżeli stosuje się metodę ucisku ręcznego, należy usunąć koszulkę naczyniową w ciągu 6 godzin po wstrzyknięciu drogą dożylną lub podskórną ostatniej dawki Neoparinu Forte. Jeżeli kontynuowanie leczenia enoksaparyną jest konieczne, następną planowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6 do 8 godzin po usunięciu koszulki naczyniowej. Miejsce przeprowadzenia zabiegu należy obserwować w celu wykrycia występowania objawów krwawienia lub tworzenia się krwiaka.²¹

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia

Zazwyczaj nie zaleca się stosowania heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia ze względu na ryzyko wystąpienia krwotoku mózgowego. Jeżeli zastosowanie leku zostanie uznane za bezwzględnie konieczne, decyzję taką należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka w danym przypadku.²²

Sztuczne zastawki serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających przeciwzakrzepowe właściwości enoksaparyny sodowej u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca. Notowano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca stosujących enoksaparynę sodową w profilaktyce przeciwzakrzepowej. Różne czynniki, w tym choroba podstawowa i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków.²³

Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca

Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających stosowanie enoksaparyny sodowej u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca. W badaniu klinicznym z udziałem kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca otrzymujących enoksaparynę sodową (100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, u 2 z 8 kobiet wystąpiły zakrzepy powodujące zablokowanie zastawki i prowadzące do śmierci matki oraz płodu.²⁴

Odnotowano także pojedyncze doniesienia po zarejestrowaniu produktu leczniczego zawierającego enoksaparynę sodową dotyczące zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca, u których stosowano ten produkt w ramach profilaktyki przeciwzakrzepowej. Kobiety w ciąży ze sztucznymi zastawkami serca mogą być narażone na podwyższone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.²⁵

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie obserwuje się zwiększonej tendencji do krwawień w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach profilaktycznych. Natomiast u pacjentów w podeszłym wieku (zwłaszcza w wieku 80 lat i starszych) ryzyko powikłań krwotocznych może być większe w przypadku stosowania enoksaparyny w dawkach leczniczych. Zaleca się prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów oraz ewentualne rozważenie zredukowania dawek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zwiększenie narażenia na enoksaparynę sodową wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia krwawień. Należy prowadzić wnikliwą obserwację kliniczną tych pacjentów, jak również można rozważyć monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa.²⁷

Nie zaleca się stosowania Neoparinu Forte u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) ze względu na brak danych dotyczących tej populacji poza zapobieganiem powstawaniu zakrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.<sup data-drug="Neoparin Forte" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie zaleca się stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (klirens kreatyniny 28

Ze względu na znacznie zwiększoną ekspozycję na enoksaparynę sodową u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min) niezbędna jest modyfikacja dawkowania w tej grupie pacjentów podczas stosowania dawek leczniczych oraz profilaktycznych. Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) i łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) zaburzeniami czynności nerek.²⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Modyfikacja dawkowania na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niemiarodajna i nie zalecana u pacjentów z marskością wątroby.³⁰

Pacjenci o niskiej masie ciała

Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg), co może się wiązać ze zwiększeniem ryzyka krwawienia. Z tego względu niezbędne jest prowadzenie wnikliwej obserwacji klinicznej tej grupy pacjentów.<sup data-drug="Neoparin Forte" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową po zastosowaniu profilaktycznych dawek (niemodyfikowanych względem masy ciała pacjenta) u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) i mężczyzn o niskiej masie ciała (31

Pacjenci otyli

Pacjenci otyli należą do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dawek profilaktycznych u pacjentów otyłych (ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) >30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.^{30 kg/m² pc.) nie zostało dokładnie określone i nie ma zgodności co do konieczności dostosowania dawki. Pacjentów takich należy wnikliwie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zakrzepowo-zatorowej.”>32}

Hiperkaliemia

Heparyna może hamować wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów z:³³

• cukrzycą
• przewlekłą niewydolnością nerek
• występującą wcześniej kwasicą metaboliczną
• przyjmujących produkty lecznicze mogące powodować zwiększenie stężenia potasu

Należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.³⁴

Identyfikowalność produktu

Heparyny drobnocząsteczkowe należą do biologicznych produktów leczniczych. W celu poprawienia możliwości zidentyfikowania pochodzenia heparyny drobnocząsteczkowej zaleca się, aby osoby z fachowego personelu medycznego odnotowywały nazwę handlową i numer serii stosowanego produktu leczniczego w dokumentacji pacjenta.³⁵

Ostra uogólniona osutka krostkowa

Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) była zgłaszana z nieznaną częstością w związku z leczeniem enoksaparyną. W momencie przepisywania produktu leczniczego pacjentom, należy poinformować ich o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle monitorować reakcje skórne. Jeśli pojawią się oznaki i objawy sugerujące te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast odstawić i rozważyć alternatywne leczenie (w odpowiednich przypadkach).³⁶