Właściwości farmakokinetyczne leku – charakterystyka ogólna

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej oceniano głównie poprzez monitorowanie aktywności anty-Xa w osoczu oraz aktywności anty-IIa po zastosowaniu zalecanych dawek podanych jako pojedyncze lub wielokrotne wstrzyknięcia podskórne oraz po jednokrotnym podaniu dożylnym. Do oznaczania ilościowego aktywności anty-Xa i anty-IIa wykorzystywano zwalidowaną metodę amidolityczną.¹

Biodostępność i wchłanianie

Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu podskórnym, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, wynosi około 100%. Można stosować różne dawki, postacie oraz schematy dawkowania leku.²

Maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu obserwowana jest po 3-5 godzinach od podskórnego wstrzyknięcia enoksaparyny i osiąga wartości zależne od zastosowanej dawki:³

• około 0,2 j.m./ml po dawce 2000 j.m. (20 mg)
• około 0,4 j.m./ml po dawce 4000 j.m. (40 mg)
• około 1,0 j.m./ml po dawce 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.)
• około 1,3 j.m./ml po dawce 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.)

Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) dawki 3000 j.m. (30 mg), a następnie podskórnym podaniu 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) co 12 godzin, wstępne maksymalne poziomy aktywności anty-Xa wynoszą 1,16 j.m./ml (n=16). Ekspozycja w tych warunkach odpowiada 88% poziomu w stanie stacjonarnym, który jest osiągany w drugim dniu leczenia.⁴

Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej wykazuje zależność liniową w zakresie zalecanych dawek. Zmienność wewnątrzosobnicza i międzyosobnicza jest niewielka. Po wielokrotnym podskórnym podawaniu nie obserwuje się kumulacji leku.⁵

W zależności od schematu dawkowania, uzyskiwane są następujące parametry farmakokinetyczne:

• Dawkowanie 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę: stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu leczenia, przy średnim wskaźniku ekspozycji o około 15% większym niż po podaniu pojedynczej dawki.⁶
• Dawkowanie 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę: podobnie jak przy dawce 4000 j.m., stan stacjonarny osiągany jest w 2. dniu, z ekspozycją o około 15% większą niż po pojedynczej dawce.⁷
• Dawkowanie 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę: stan stacjonarny osiągany jest w 3. lub 4. dniu leczenia, przy średniej ekspozycji o około 65% wyższej niż po pojedynczej dawce. Maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 1,2 j.m./ml, a minimalne około 0,52 j.m./ml.⁸

Objętość wstrzykiwanego produktu i stężenie dawki w zakresie 100-200 mg/ml nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej podawanej zdrowym ochotnikom.⁹

Aktywność anty-IIa

Aktywność anty-IIa w osoczu po podskórnym podaniu jest około 10-krotnie mniejsza w porównaniu do aktywności anty-Xa. Maksymalna aktywność anty-IIa występuje po około 3-4 godzinach od wstrzyknięcia podskórnego i osiąga wartości:¹⁰

• 0,13 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 100 j.m./kg mc. (1 mg/kg mc.) dwa razy na dobę
• 0,19 j.m./ml po wielokrotnym podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i jest zbliżona do objętości krwi.¹¹

Metabolizm

Enoksaparyna sodowa jest metabolizowana głównie w wątrobie, gdzie ulega rozpadowi do cząsteczek o mniejszej masie cząsteczkowej i znacznie zmniejszonej aktywności biologicznej. Rozpad ten następuje w wyniku procesów desulfacji (rozerwania wiązań dwusiarczkowych) i/lub depolimeryzacji.¹²

Eliminacja

Enoksaparyna sodowa charakteryzuje się niskim klirensem – średni klirens anty-Xa w osoczu wynosi 0,74 l/h po podaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) w 6-godzinnej infuzji dożylnej.¹³

Eliminacja enoksaparyny jest procesem jednofazowym, a okres półtrwania wynosi:¹⁴

• około 5 godzin po jednokrotnym podaniu podskórnym
• około 7 godzin po wielokrotnym podaniu

Klirens nerkowy aktywnych produktów rozpadu wynosi około 10% podanej dawki, a całkowite wydalanie nerkowe aktywnych i nieaktywnych produktów rozpadu stanowi 40% dawki.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej są podobne u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak pamiętać, że z wiekiem czynność nerek ulega fizjologicznemu pogorszeniu, co może prowadzić do zmniejszenia eliminacji enoksaparyny sodowej u osób starszych.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z zaawansowaną marskością wątroby, leczonych enoksaparyną sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę, zaobserwowano zmniejszenie maksymalnej aktywności anty-Xa, które korelowało ze zwiększeniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby (ocenianych według kategorii w skali Childa-Pugha). Ten spadek aktywności anty-Xa był głównie związany ze zmniejszonym poziomem antytrombiny III (ATIII) wtórnym do ograniczonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zaobserwowano liniową współzależność między klirensem anty-Xa w osoczu a klirensem kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona wartościami pola powierzchni pod krzywą stężenia (AUC), zmienia się w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Neoparin Forte" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ekspozycja na aktywność anty-Xa w stanie stacjonarnym, wyrażona w wartościach AUC, ulega nieznacznemu zwiększeniu u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek po wielokrotnym podskórnym podaniu produktu leczniczego w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 19

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min): nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min): nieznaczne zwiększenie ekspozycji
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min): istotne zwiększenie wartości AUC, przeciętnie o 65% po wielokrotnym podskórnym podaniu enoksaparyny w dawce 4000 j.m. (40 mg) raz na dobę

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 25, 50 lub 100 j.m./kg mc. (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg mc.) jest zbliżona do wartości obserwowanych w grupie kontrolnej. Jednakże pole powierzchni pod krzywą (AUC) jest w tych warunkach dwa razy większe niż w grupie kontrolnej.²⁰

Wpływ masy ciała

Po wielokrotnym podskórnym podawaniu dawki 150 j.m./kg mc. (1,5 mg/kg mc.) raz na dobę, średnie wartości AUC odzwierciedlające aktywność anty-Xa nieznacznie zwiększają się w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z nadwagą (BMI 30-48 kg/m²) w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała. Maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu u tych pacjentów nie ulega jednak zwiększeniu. U pacjentów z otyłością obserwuje się mniejszy klirens skorygowany na masę ciała.²¹

W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjenta stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa:<sup data-drug="Neoparin Forte" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku stosowania dawek nieskorygowanych na masę ciała pacjentów stwierdzono, że po jednokrotnym, podskórnym podaniu dawki 4000 j.m. (40 mg) następuje zwiększenie ekspozycji na aktywność anty-Xa o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg) oraz zwiększenie tej ekspozycji w analogicznej grupie mężczyzn (22

• o 52% u kobiet o niskiej masie ciała (<45 kg)
• o 27% u mężczyzn o niskiej masie ciała (<57 kg)

Wartości te są zwiększone w porównaniu z wynikami uzyskanymi u zdrowych ochotników o prawidłowej masie ciała.

Interakcje farmakokinetyczne

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy enoksaparyną sodową a lekami trombolitycznymi, gdy były one podawane jednocześnie.²³