Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przypadku produktu leczniczego Mifomet (sytagliptyna + metformina), jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie powoduje istotnych zmian w farmakokinetyce żadnej z tych substancji. Należy jednak pamiętać, że pomimo braku bezpośrednich badań interakcji dla produktu Mifomet, przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych.¹

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem Mifomet jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Szczególnie niebezpieczne jest to w sytuacjach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Alkohol może nasilać działanie metforminy na metabolizm kwasu mlekowego, co prowadzi do kumulacji mleczanów w organizmie.²

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale bardzo poważnym powikłaniem, które może wystąpić w wyniku kumulacji metforminy i stanowi stan zagrożenia życia. Może objawiać się poprzez: wymioty, bóle brzucha, skurcze mięśni, ogólne złe samopoczucie ze znacznym zmęczeniem i trudnościami w oddychaniu.

Interakcje ze środkami kontrastowymi zawierającymi jod

Stosowanie produktu leczniczego Mifomet musi zostać wstrzymane przed badaniem obrazowym z użyciem jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Wznowienie podawania leku może nastąpić nie wcześniej niż po 48 godzinach od wykonania badania, pod warunkiem przeprowadzenia ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.³

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Niektóre produkty lecznicze mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej. Do tej grupy należą m.in.:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe

Przy jednoczesnym stosowaniu wyżej wymienionych leków z metforminą konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.⁴

Interakcje z inhibitorami transporterów nerkowych

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które uczestniczą w wydalaniu metforminy, może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko kwasicy mleczanowej. Dotyczy to inhibitorów:

• Transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE)

Do leków tych należą m.in.: ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawkowania w obrębie zalecanych dawek oraz ewentualną zmianę schematu leczenia cukrzycy.⁵

Interakcje z lekami o działaniu hiperglikemizującym

Niektóre leki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną i mogą wpływać na skuteczność leczenia produktem Mifomet:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Podczas stosowania tych leków konieczne jest częstsze kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego zarówno podczas stosowania wyżej wymienionych leków, jak i po ich odstawieniu.⁶

Interakcje z inhibitorami ACE

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą powodować obniżenie stężenia glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia inhibitorem ACE i podczas jego odstawiania.⁷

Interakcje dotyczące sytagliptyny

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Na podstawie badań in vitro oraz danych klinicznych można stwierdzić, że ryzyko znaczących klinicznie interakcji przy jednoczesnym stosowaniu innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie.⁸

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Natomiast w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny. Z tego powodu silne inhibitory CYP3A4 (takie jak ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą wpływać na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ESRD.⁹

Badania transportu leku wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny za pośrednictwem OAT3 może być hamowany przez probenecyd, choć ryzyko znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie.¹⁰

Interakcje z cyklosporyną

Cyklosporyna, będąca silnym inhibitorem glikoproteiny P, wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce 100 mg z cyklosporyną w dawce 600 mg zwiększało wartość AUC sytagliptyny o około 29%, a Cₘₐₓ o 68%. Zmian tych nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Nie należy więc spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.¹¹

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z digoksyną

Sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. Po 10 dniach jednoczesnego stosowania digoksyny w dawce 0,25 mg i sytagliptyny w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a wartości Cₘₐₓ o 18%. Dostosowanie dawki digoksyny nie jest zalecane, jednak pacjentów zagrożonych zatruciem digoksyną należy monitorować podczas jednoczesnego stosowania obu leków.¹²

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych. Świadczy to o niewielkiej możliwości wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny P w warunkach in vivo.¹³

Tabela interakcji produktu Mifomet