Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Mifomet należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07). Zawiera kombinację dwóch leków przeciwcukrzycowych o komplementarnych mechanizmach działania, co zapewnia lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptyny chlorowodorek (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyny chlorowodorek jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Po podaniu doustnym wykazuje działanie wzmacniające efekt inkretyn w leczeniu cukrzycy typu 2. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch kluczowych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią integralną część endogennego systemu regulującego homeostazę glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, hormony GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do redukcji wątrobowej produkcji glukozy. Co istotne, w przypadku niskiego stężenia glukozy we krwi, mechanizm ten nie powoduje wzmożonego uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Warto podkreślić, że sytagliptyna różni się strukturą chemiczną i działaniem farmakologicznym od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy i analogów amyliny.⁴

Badania prowadzone przez dwa dni z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że sama sytagliptyna zwiększa stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast metformina podwyższa w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Dodatkowo zaobserwowano, że sytagliptyna zwiększała stężenie aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano przy podawaniu samej metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna sytagliptyny

Badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W monoterapii istotnie obniżała stężenia hemoglobiny A₁c (HbA₁c), glukozy na czczo oraz glukozy poposiłkowej. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) stwierdzano już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W trakcie terapii sytagliptyną nie występował przyrost masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych, a częstość hipoglikemii była porównywalna z placebo. Dodatkowo zaobserwowano poprawę parametrów czynności komórek beta, w tym wskaźników HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy.⁶

Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano efekty dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Wprowadzenie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, przy czym zmiany masy ciała były porównywalne w obu grupach. Częstość hipoglikemii była również podobna u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo.⁷

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z kontrolą placebo, oceniającym leczenie początkowe, połączenie sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę) prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną zmniejszenie masy ciała było podobne do obserwowanego w grupie leczonej samą metforminą lub otrzymującej placebo. W grupie monoterapii sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych. Częstość hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁸

Badania sytagliptyny w terapii skojarzonej

Sytagliptyna z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepiryd (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dołączenie sytagliptyny do kombinacji glimepirydu i metforminy wiązało się ze znaczącą poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną obserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z grupą placebo.⁹

Sytagliptyna z metforminą i agonistą PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo badano efekty dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do kombinacji pioglitazonu i metforminy. Włączenie sytagliptyny do tego schematu leczenia skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiany masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były zbliżone u pacjentów otrzymujących sytagliptynę i placebo.¹⁰

Sytagliptyna z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo analizowano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do insuliny (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez metforminy (co najmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka wynosiła 70,9 jednostek/dobę, natomiast u pacjentów stosujących mieszankę nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka wynosiła 44,3 jednostki/dobę. W badaniu uczestniczyło 73% pacjentów przyjmujących jednocześnie metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii, bez istotnych zmian masy ciała w porównaniu do wartości wyjściowych.¹¹

Badania długookresowe i porównawcze

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) z glipizydem (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii w monoterapii metforminą, sytagliptyna wykazywała podobną skuteczność w redukcji wartości HbA₁c (średnia zmiana -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie około 7,5% w obu grupach). Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg/dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę przez cały okres badania. Więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie sytagliptyny niż glipizydu. Istotną różnicę zaobserwowano w zakresie wpływu na masę ciała – u pacjentów leczonych sytagliptyną odnotowano zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg), natomiast w grupie glipizydu nastąpił jej przyrost (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem efektywności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy podczas terapii sytagliptyną. Częstość hipoglikemii w grupie sytagliptyny (4,9%) była znacząco niższa niż w grupie glipizydu (32,0%).¹²

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, przeprowadzonym na 660 pacjentach, oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (≥1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących metforminę początkowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a wyjściowa dawka insuliny 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie pomiarów glikemii na czczo z krwi kapilarnej. Po 24 tygodniach u pacjentów leczonych sytagliptyną i metforminą dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę, podczas gdy w grupie placebo wzrost wyniósł 24 j.m./dobę. Redukcja HbA₁c u pacjentów otrzymujących sytagliptynę, metforminę i insulinę wyniosła -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie placebo (różnica -0,45%, 95% CI: -0,62; -0,29). Częstość hipoglikemii była niższa u pacjentów leczonych sytagliptyną (24,9%) w porównaniu z grupą placebo (37,8%), co wynikało głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo z 3 lub więcej epizodami hipoglikemii (19,8% vs 9,1% w grupie sytagliptyny). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹³

Wyniki badania TECOS

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z HbA₁c między 6,5% a 8,0% oraz rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332 osoby) w dawce 100 mg dziennie (lub 50 mg dziennie przy eGFR ≥30 i <50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339 osób) w połączeniu ze standardową terapią ukierunkowaną na regionalne docelowe wartości HbA₁c i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Z badania wykluczono pacjentów z eGFR <30 mL/min/1,73 m². W badanej populacji było 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (eGFR <60 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (CV). Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 mL/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat i 3324 pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (eGFR 14

W trakcie badania średnia różnica wartości HbA₁c między grupą sytagliptyny i placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA₁c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 15

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jednocześnie ze standardowym leczeniem nie zwiększała ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁶

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem wykazującym działanie przeciwcukrzycowe, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.¹⁷

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:¹⁸

• zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy,
• umiarkowane zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę w tkance mięśniowej, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu glukozy i jej wykorzystania,
• opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach.

Metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenową oraz zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów białek transportujących glukozę przez błonę komórkową (GLUT-1 i GLUT-4).¹⁹

Efekty kliniczne metforminy

Niezależnie od działania hipoglikemizującego, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów u ludzi. W kontrolowanych badaniach średnio- i długoterminowych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²⁰

Prospektywne randomizowane badanie UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) dowiodło długoterminowych korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:²¹

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034;²²
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017;²³
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021);²⁴
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01).²⁵

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu leczniczego Mifomet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.²⁶

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Dodanie sytagliptyny (podawanej jako sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.²⁷

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁C w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Co więcej, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Z tego powodu produktu leczniczego Mifomet nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.²⁸