Właściwości farmakokinetyczne leku Mifomet

Produkt leczniczy Mifomet zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę i metforminę. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych każdej z nich, co pozwala na zrozumienie procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie pole pod krzywą stężenia (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Warto zaznaczyć, że spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze podczas przyjmowania sytagliptyny nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.²

Wartości AUC dla sytagliptyny zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h był mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptyna wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu – tylko 38% leku występuje w postaci związanej, co oznacza, że większość substancji czynnej pozostaje w formie wolnej i aktywnej farmakologicznie.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku, ponieważ substancja ta jest wydalana głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem bez zmian metabolicznych). Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci metabolitów, wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one jedynie w śladowych stężeniach i nie odpowiadają za działanie hamujące DPP-4.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza potencjalne interakcje lekowe na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, niemal cała dawka radioaktywna (100%) była eliminowana z organizmu w ciągu tygodnia, przy czym 87% było wydalane z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek wykazuje minimalną tendencję do kumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 mL/min.⁷

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Jest ona substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku, choć kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zaznaczyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w stężeniach istotnych terapeutycznie, sytagliptyna nie hamuje transportu za pośrednictwem OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteiny p (do 250 μM). W badaniach klinicznych wykazano, że sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów – sytagliptyna

Profil farmakokinetyczny sytagliptyny jest generalnie podobny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co ułatwia przewidywanie odpowiedzi na lek.¹⁰

Wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny. W porównaniu z osobami zdrowymi (grupa kontrolna), u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) obserwowano około 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) – około 1,6-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny. Te zmiany nie są uznawane za klinicznie istotne i nie wymagają dostosowania dawki.<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 11

U pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami czynności nerek obserwowano znaczące zmiany w farmakokinetyce sytagliptyny. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) AUC zwiększało się około 2-krotnie, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u osób poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, wartość AUC była większa około 4-krotnie. Warto zauważyć, że hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest usuwane podczas 3-4 godzinnej sesji hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki sytagliptyny. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha), jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, ciężkie zaburzenia czynności wątroby prawdopodobnie nie wpływają znacząco na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>13}

Wpływ wieku, płci, rasy i masy ciała na farmakokinetykę sytagliptyny

Na podstawie analiz farmakokinetycznych przeprowadzonych w fazie I i II badań, stwierdzono, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, choć u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowania dawki w zależności od wieku.¹⁴

Podobnie, dostosowanie dawki nie jest konieczne w zależności od płci, rasy czy wskaźnika masy ciała (BMI). Analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz populacyjne analizy farmakokinetyki z badań fazy I i II wykazały, że te cechy nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży – sytagliptyna

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z cukrzycą typu 2, którym podawano pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Wykazano, że u tych pacjentów, przy dawce 100 mg, wartość AUC sytagliptyny skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sytagliptyny u dzieci w wieku 16

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) jest osiągane po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna metforminy z tabletki zawierającej 500 mg wynosi u osób zdrowych około 50-60%. Po podaniu doustnym, około 20-30% dawki nie ulega wchłanianiu i jest wydalane z kałem.¹⁷

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i jest niepełne. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest uznawana za nieliniową. Przy stosowaniu zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po 24-48 godzinach i zwykle nie przekraczają 1 µg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy maksymalnych dawkach, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 µg/mL.¹⁸

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie metforminy, zmniejszając jego stopień i powodując niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg metforminy równocześnie z posiłkiem, obserwowano:

• 40% obniżenie szczytowego stężenia w osoczu
• 25% zmniejszenie AUC
• 35-minutowe wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego

Kliniczne znaczenie tych zmian w farmakokinetyce nie zostało jednoznacznie określone.¹⁹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co oznacza, że większość substancji czynnej jest dostępna w formie wolnej. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w podobnym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 L, co potwierdza szeroką dystrybucję leku w tkankach.²⁰

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co oznacza, że lek nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie.²¹

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze zarówno przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. Zaburzenie czynności nerek prowadzi do zmniejszenia klirensu nerkowego metforminy proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji zwiększeniem stężeń leku w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>22}