Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mifomet 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Mifomet (sytagliptyna + metformina) opierają się na badaniach poszczególnych substancji czynnych oraz ich terapii skojarzonej. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego Mifomet.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z terapii skojarzonej. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), został określony przy narażeniu na sytagliptynę około 6-krotnie wyższym niż poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę około 2,5-krotnie wyższym niż poziom narażenia człowieka.²

Badania przedkliniczne sytagliptyny

Szczegółowe badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły istotnych danych dotyczących jej bezpieczeństwa stosowania w różnych modelach zwierzęcych:

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale dopiero przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie większym niż narażenie człowieka nie obserwowano żadnych efektów toksycznych, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.³

Przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych, u szczurów zauważono nieprawidłowości w rozwoju siekaczy. Jednocześnie w 14-tygodniowym badaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z leczeniem, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Powyższe objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie narażenie człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksyczności sytagliptyny. W badaniach na myszach nie zaobserwowano działania rakotwórczego tej substancji.⁶

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Warto jednak podkreślić, że wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia się.⁸

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna nie wykazała żadnych działań niepożądanych.⁹

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale dopiero przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Ważną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1.¹¹

Badania przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Kompleksowe badania przedkliniczne sytagliptyny i metforminy, zarówno stosowanych osobno, jak i w terapii skojarzonej, nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi przy zachowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. Szeroki margines bezpieczeństwa obserwowany w badaniach na zwierzętach wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Mifomet w stosowaniu klinicznym. Objawy toksyczne występowały jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje ograniczoną istotność tych obserwacji w praktyce klinicznej.¹³