Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Micalcet

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cynakalcetu, substancji czynnej produktu leczniczego Micalcet, oceniano różnorodne aspekty farmakologiczne i toksykologiczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wpływu cynakalcetu na rozwój płodu, płodność, potencjał genotoksyczny i rakotwórczy oraz inne parametry oceniane w modelach zwierzęcych.¹

Wpływ na rozwój płodu i płodność

Cynakalcet był testowany pod kątem potencjalnego działania teratogennego w badaniach na zwierzętach. Wykazano, że cynakalcet w dawce wynoszącej 0,4 (na podstawie AUC) maksymalnej dawki stosowanej u ludzi we wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) wynoszącej 180 mg na dobę nie wywierał działania teratogennego u królików. W przypadku szczurów nieteratogenna dawka była 4,4 raza większa (na podstawie AUC) niż maksymalna dawka stosowana we wtórnej HPT.²

W badaniach płodności nie stwierdzono wpływu cynakalcetu na płodność samców i samic przy ekspozycji na dawki stanowiące maksymalnie czterokrotność dawki ludzkiej wynoszącej 180 mg/dobę. Należy zaznaczyć, że margines bezpieczeństwa w małych populacjach pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę kliniczną 360 mg na dobę równałby się około połowie wyżej wymienionych dawek.³

U ciężarnych samic szczurów zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu po podaniu największej dawki cynakalcetu. Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów w przypadku stosowania dawek powodujących u matek wystąpienie ciężkiej hipokalcemii. Dodatkowo wykazano, że cynakalcet przenika przez łożysko u królików.⁴

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że cynakalcet nie posiada potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego. Warto jednak zauważyć, że marginesy bezpieczeństwa są ograniczone ze względu na hipokalcemię zaobserwowaną w modelach zwierzęcych, która stanowiła czynnik ograniczający zakres stosowanych dawek.⁵

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksykologicznych i rakotwórczych prowadzonych na gryzoniach po podaniu dawki wielokrotnej obserwowano zaćmę i zmętnienie soczewki. Istotne jest jednak, że zjawiska te nie występowały u psów i małp, a także nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych, w których zaćma była monitorowana. Wiadomo, że zaćma pojawia się u gryzoni jako konsekwencja hipokalcemii.⁶

Interakcje z innymi receptorami

W badaniach in vitro analizowano również potencjalne interakcje cynakalcetu z innymi receptorami. Wartości IC50 dla przenośników serotoniny i kanałów KATP były odpowiednio 7-krotnie i 12-krotnie większe niż EC50 dla receptorów wapnia, w tych samych warunkach doświadczalnych. Chociaż znaczenie kliniczne tych badań nie jest w pełni poznane, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego wpływu cynakalcetu na te drugorzędowe parametry.⁷

Toksyczność u młodych psów

Szczególną uwagę poświęcono badaniom toksyczności przeprowadzonym na młodych psach, u których zaobserwowano szereg objawów niepożądanych związanych z podawaniem cynakalcetu. Objawy te obejmowały:

• Drżenie wywołane zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy
• Wymioty
• Zmniejszenie masy ciała i przyrostu masy ciała
• Zmniejszenie masy czerwonych krwinek
• Nieznaczne zmniejszenie parametrów densytometrycznych kości
• Odwracalne rozszerzenie płytek wzrostu kości długich
• Histologiczne zmiany węzłów chłonnych (zmiany ograniczone do klatki piersiowej, przypisywane przewlekłym wymiotom)

Wszystkie powyższe działania zostały zaobserwowane przy ekspozycji ogólnoustrojowej, na podstawie AUC, która jest w przybliżeniu równoważna z ekspozycją pacjentów otrzymujących maksymalną dawkę podczas leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc.⁸