Właściwości farmakodynamiczne

Micalcet (cynakalcet) jest sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako substancja wpływająca na homeostazę wapnia, należąca do substancji przeciwprzytarczycowych. Kod ATC preparatu to H05BX01. ¹

Mechanizm działania

Cynakalcet działa jako lek kalcymimetyczny, który bezpośrednio zmniejsza stężenie parathormonu (PTH) poprzez zwiększanie wrażliwości receptora wapniowego na wapń pozakomórkowy. Receptory wykrywające wapń na powierzchni głównych komórek gruczołu przytarczycznego odgrywają kluczową rolę w regulacji wydzielania PTH. Zmniejszenie stężenia PTH prowadzi konsekwentnie do obniżenia stężenia wapnia w surowicy. Istotnym aspektem działania cynakalcetu jest korelacja między zmniejszeniem stężenia PTH a stężeniem leku, przy jednoczesnym utrzymaniu stabilnego stężenia wapnia w surowicy w przerwie między dawkami po osiągnięciu stanu równowagi. ²

Badania kliniczne

Wtórna nadczynność przytarczyc u dorosłych

Skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc (HPT) została potwierdzona w trzech 6-miesięcznych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badania obejmowały 1136 dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) i niewyrównaną wtórną HPT. ³

Charakterystyka wyjściowa pacjentów odzwierciedlała typową populację dializowanych pacjentów z wtórną HPT. Średnie początkowe stężenia iPTH (nienaruszony parathormon) w trzech badaniach wynosiły odpowiednio 733 i 683 pg/ml (77,8 i 72,4 pmol/l) w grupie leczonej cynakalcetem i w grupie otrzymującej placebo. Przed rozpoczęciem badania 66% pacjentów otrzymywało witaminę D, a ponad 90% przyjmowało produkty wiążące fosforany. ^{90% otrzymywało produkty wiążące fosforany.”>4}

W porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo i standardową opiekę, w grupie leczonej cynakalcetem zaobserwowano znaczne zmniejszenie:

• stężenia iPTH
• iloczynu Ca x P w surowicy
• stężeń wapnia
• stężeń fosforu

Wyniki te były zgodne we wszystkich trzech badaniach. ⁵

W każdym badaniu pierwszorzędowy punkt końcowy (odsetek pacjentów z iPTH ≤ 250 pg/ml (≤ 26,5 pmol/l)) został osiągnięty przez 41%, 46% i 35% pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z 4%, 7% i 6% pacjentów otrzymujących placebo. Około 60% pacjentów leczonych cynakalcetem osiągnęło ≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH, a skuteczność ta była jednakowa dla całego zakresu początkowych stężeń iPTH. ⁶

Średnie zmniejszenie stężenia Ca x P w surowicy wynosiło odpowiednio 14%, 7% i 8%. Co istotne, zmniejszone stężenie iPTH i iloczyn Ca x P utrzymywały się przez 12 miesięcy leczenia. ⁷

Cynakalcet wykazywał skuteczność niezależnie od:

• początkowego stężenia iPTH
• początkowego iloczynu Ca x P
• typu dializy (otrzewnowa lub hemodializa)
• czasu trwania dializy
• podawania lub niepodawania witaminy D

⁸

Zmniejszenie stężenia PTH wiązało się z nieistotnym zmniejszeniem stężenia markerów metabolizmu kostnego, takich jak:

• fosfataza alkaliczna swoista dla kości
• N-telopeptyd
• obrót kostny
• zwłóknienia kości

⁹

W analizach zbiorczych danych z 6- i 12-miesięcznych badań klinicznych, analizy Kaplana-Meiera wykazały statystycznie znacznie niższe wskaźniki złamań kości i paratyreoidektomii w grupie leczonej cynakalcetem niż w grupie kontrolnej. ¹⁰

Niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

Badania kliniczne u niedializowanych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i wtórną nadczynnością przytarczyc wskazują, że cynakalcet zmniejsza stężenie PTH w stopniu podobnym do pacjentów z ESRD i wtórną HPT leczonych dializami. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów niewymagających jeszcze dializoterapii nie określono:

• skuteczności leczenia
• bezpieczeństwa stosowania
• optymalnych dawek
• punktów docelowych leczenia

¹¹

Dotychczasowe badania wykazały, że niedializowani pacjenci z przewlekłą chorobą nerek leczeni cynakalcetem narażeni są na większe ryzyko hipokalcemii niż dializowani pacjenci z ESRD. Może to wynikać z niższego początkowego stężenia wapnia i/lub zachowanej resztkowej czynności nerek. ¹²

Badanie EVOLVE

Badanie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lower CardioVascular Events) było randomizowanym badaniem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym cynakalcet z placebo pod kątem zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny oraz ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie objęło 3883 pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc i przewlekłą chorobą nerek poddawanych dializie. ¹³

W badaniu tym nie osiągnięto głównego celu – nie wykazano zmniejszenia ryzyka zgonu z każdej przyczyny i występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym:

• zawału mięśnia sercowego
• hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej
• niewydolności serca
• obwodowego zdarzenia naczyniowego

Hazard względny (HR) wyniósł 0,93 (95% CI: 0,85; 1,02; p = 0,112). Jednak po uwzględnieniu początkowej charakterystyki pacjentów w analizie wtórnej, HR dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wyniósł 0,88 (95% CI: 0,79; 0,97), co sugeruje potencjalną korzyść kliniczną. ¹⁴

Wtórna nadczynność przytarczyc u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność cynakalcetu w leczeniu wtórnej HPT u dzieci i młodzieży ze schyłkową chorobą nerek (ESRD) poddawanych długotrwałej dializie oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych oraz jednym badaniu jednoramiennym. ¹⁵

Badanie 1 u dzieci

Pierwsze badanie było próbą podwójnie zaślepioną, kontrolowaną placebo, obejmującą 43 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat. Grupa 22 osób otrzymywała cynakalcet, a 21 placebo. <sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 1. było badaniem podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w którym 43 pacjentów w wieku od 6 do 16

Badanie składało się z:

• 24-tygodniowego okresu dostosowywania dawki
• 6-tygodniowej fazy oceny skuteczności (EAP)
• 30-tygodniowego otwartego przedłużenia badania

¹⁷

Średnia wieku pacjentów wynosiła 13 lat (przedział od 6 do 18 lat). Na początku badania 91% badanych otrzymywało sterole witaminy D. Średnie początkowe stężenie iPTH wynosiło 757,1 (440,1) pg/ml w grupie cynakalcetu i 795,8 (537,9) pg/ml w grupie placebo. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy na początku badania wynosiło 9,9 (0,5) mg/dl w grupie leczonej i 9,9 (0,6) mg/dl w grupie placebo. Średnia maksymalna dawka dobowa wynosiła 1,0 mg/kg/dobę. ¹⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP; tygodnie 25. do 30.) został osiągnięty u 55% pacjentów w grupie cynakalcetu i 19,0% w grupie placebo (p = 0,02). Stężenia wapnia w surowicy podczas EAP u pacjentów otrzymujących cynakalcet pozostawały w granicach normy. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zgonu spowodowanego ciężką hipokalcemią w grupie otrzymującej cynakalcet. ¹⁹

Badanie 2 u dzieci

Drugie badanie miało charakter otwarty i objęło 55 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat (średnia wieku 13 lat). 27 pacjentów otrzymywało cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii, a 28 tylko standardową terapię. <sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 2. było badaniem otwartym, w którym 55 pacjentów w wieku od 6 do 20

Na początku badania 75% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D. Średnie stężenie iPTH wynosiło 946 (635) pg/ml w grupie cynakalcetu z terapią standardową i 1228 (732) pg/ml w grupie samej terapii standardowej. Średnie skorygowane stężenie wapnia w surowicy wynosiło 9,8 (0,6) mg/dl w obu grupach. ²¹

Spośród uczestników 25 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a średnia maksymalna dawka dobowa wyniosła 0,55 mg/kg/dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy (≥ 30% zmniejszenie stężenia iPTH od średniej początkowej wartości podczas EAP) nie został osiągnięty – jego kryterium spełniło 22% pacjentów otrzymujących cynakalcet jako dodatek do standardowej terapii i 32% pacjentów otrzymujących tylko standardową terapię. ²²

Badanie 3 u dzieci

Trzecie badanie było 26-tygodniowym jednoramiennym, otwartym badaniem bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 8 miesięcy do <6 lat (średnia wieku 3 lata). Z badania wyłączono pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące wydłużające skorygowany odstęp QT. <sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie 3. było 26-tygodniowym jednoramiennym otwartym badaniem bezpieczeństwa, prowadzonym w grupie pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 23

Średnia wyjściowa sucha masa ciała pacjentów wynosiła 12 kg. Dawka początkowa cynakalcetu wynosiła 0,20 mg/kg. Na początku badania 89% pacjentów otrzymywało sterole witaminy D. ²⁴

W badaniu 17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. U dzieci w wieku 2-5 lat nie odnotowano wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy poniżej 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l). Zmniejszenie stężenia iPTH o ≥ 30% od wartości początkowej osiągnęło 71% (12 z 17) uczestników badania. <sup data-drug="Micalcet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="17 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę cynakalcetu, a 11 pacjentów ukończyło co najmniej 12 tygodni leczenia. Żaden z pacjentów należących do przedziału wiekowego 2-5 lat nie miał wartości skorygowanego stężenia wapnia w surowicy na poziomie 25

Rak przytarczyc i pierwotna nadczynność przytarczyc

Skuteczność i bezpieczeństwo cynakalcetu oceniono w badaniu obejmującym 46 dorosłych pacjentów (29 z rakiem przytarczyc i 17 z pierwotną nadczynnością przytarczyc i ciężką hiperkalcemią), u których wystąpiły przeciwwskazania do operacji usunięcia przytarczyc lub operacja zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci przyjmowali lek przez okres do 3 lat (średnio 328 dni w przypadku raka przytarczyc i 347 dni przy pierwotnej nadczynności przytarczyc). ²⁶

Cynakalcet podawano w dawkach od 30 mg dwa razy na dobę do 90 mg cztery razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l). ²⁷

Wyniki badania wykazały:

• U pacjentów z rakiem przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 14,1 mg/dl do 12,4 mg/dl (z 3,5 mmol/l do 3,1 mmol/l)
• U pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc średnie stężenie wapnia w surowicy krwi zmniejszyło się z 12,7 mg/dl do 10,4 mg/dl (z 3,2 mmol/l do 2,6 mmol/l)

²⁸

Zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy krwi o ≥ 1 mg/dl (≥ 0,25 mmol/l) osiągnęło:

• 18 z 29 pacjentów (62%) z rakiem przytarczyc
• 15 z 17 pacjentów (88%) z pierwotną nadczynnością przytarczyc

²⁹

W kolejnym 28-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło 67 dorosłych pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc, którzy spełniali kryteria do przeprowadzenia paratyreoidektomii na podstawie skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy > 11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l), ale nie mogli poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc. ^{11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) ale ≤ 12,5 mg/dl (3,12 mmol/l) zostały spełnione kryteria do wykonania paratyreoidektomii, ale którzy nie byli w stanie poddać się zabiegowi usunięcia przytarczyc.”>30}

Cynakalcet podawano początkowo w dawce 30 mg dwa razy na dobę, a następnie stopniowo zwiększano dawkę, aby utrzymać skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie. Zdecydowanie większy odsetek pacjentów leczonych cynakalcetem w porównaniu z grupą placebo osiągnął:

• Zmniejszenie średniego skorygowanego całkowitego stężenia wapnia w surowicy ≤ 10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) – 75,8% vs 0%
• Zmniejszenie o ≥ 1 mg/dl (0,25 mmol/l) względem początkowej wartości – 84,8% vs 5,9%

³¹