Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu Mantreda (10 mg, tabletki powlekane), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem czynników mogących wpływać na jego losy w organizmie.¹

Wchłanianie po podaniu doustnym

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki 2,5 mg i 10 mg w postaci tabletki. Co istotne, przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry farmakokinetyczne takie jak AUC ani Cmax, co oznacza, że lek można przyjmować zarówno w trakcie posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter dla dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej zauważalny w stanie na czczo niż po posiłku. Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu można określić jako umiarkowaną, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%, z wyjątkiem dnia zabiegu chirurgicznego i dnia następnego, kiedy zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i sięga 70%.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie rywaroksabanu jest miejsce jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu był uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej z tym niższej ekspozycji na lek.⁴

W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować całych tabletek, dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy, jest porównywalna z całą tabletką, gdy następnie podawany jest płynny posiłek. Wyniki te można prawdopodobnie ekstrapolować na mniejsze dawki rywaroksabanu, biorąc pod uwagę jego przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny.⁵

Dystrybucja w organizmie

Rywaroksaban wykazuje znaczne wiązanie z białkami osocza u ludzi – około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁶

Metabolizm i eliminacja

Procesy metaboliczne i eliminacji rywaroksabanu przebiegają kilkoma drogami. Około 2/3 podanej dawki podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu w postaci niezmienionej jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.⁷

Za metabolizm rywaroksabanu odpowiadają głównie enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz przemiany niezależne od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).⁸

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co pozwala zaklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice między płciami

Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe. Zjawisko to wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Wpływ masy ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w oparciu o masę ciała pacjenta.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>12

Różnice etniczne

Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu. Średnio obserwowano 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu, które było prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.¹⁴

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁵

W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, a czas protrombinowy (PT) był 2,1-krotnie wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.¹⁶

Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produkt Mantreda jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim zaburzeniem (klirens kreatyniny 15-29 ml/min), stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie.¹⁸

Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie wydłużony.¹⁹

Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując produkt Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny 20

Dane farmakokinetyczne u pacjentów klinicznych

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) po 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu momenty maksymalnego i minimalnego stężenia w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/l.²¹

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg, stosowane dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model Emax. W przypadku PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.²²

Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. Wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co przejawiało się w różnicach stopnia nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym, a stanem równowagi.²³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat, dlatego brak jest danych farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej dla tego wskazania.²⁴