Działania niepożądane leku Mantreda (rywaroksaban 10 mg)

Profil bezpieczeństwa rywaroksabanu został szczegółowo zbadany w ramach trzynastu kluczowych badań klinicznych fazy III, obejmujących łącznie 69 608 dorosłych pacjentów oraz 488 pacjentów pediatrycznych w badaniach fazy II i III. Dane te pozwalają na kompleksową ocenę ryzyka związanego ze stosowaniem leku Mantreda i identyfikację potencjalnych zagrożeń dla pacjentów.¹

Profil krwawień jako główne działanie niepożądane

Krwawienia stanowią najczęściej zgłaszane działania niepożądane u pacjentów otrzymujących rywaroksaban, co bezpośrednio wynika z mechanizmu działania leku. Wśród najczęściej raportowanych zdarzeń krwotocznych znajdują się krwawienia z nosa (4,5%) oraz krwotoki z przewodu pokarmowego (3,8%).²

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie produktu Mantreda wiąże się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (włącznie z możliwością zgonu) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i/lub niedokrwistości.³

W trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA).⁴

Potencjalne objawy powikłań krwotocznych

Objawami powikłań krwotocznych mogą być:⁵

• Osłabienie
• Bladość
• Zawroty głowy
• Ból głowy
• Obrzęk niewiadomego pochodzenia
• Duszność
• Wstrząs niewiadomego pochodzenia

W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości, obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.⁶

Wtórne powikłania po krwawieniach

Dla rywaroksabanu zgłaszano również znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak:⁷

• Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych – stan wymagający natychmiastowej interwencji chirurgicznej, związany ze zwiększonym ciśnieniem w obrębie przedziału mięśniowego, który może prowadzić do niedokrwienia i martwicy tkanek
• Niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji – ograniczenie przepływu krwi przez nerki spowodowane utratą krwi
• Nefropatia związana z antykoagulantami – uszkodzenie nerek wynikające z obecności krwi w układzie moczowym

Dlatego należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe.⁸

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

W badaniach klinicznych fazy III oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zidentyfikowano szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Poniżej przedstawiono klasyfikację częstości działań niepożądanych:⁹

• Bardzo często: ≥1/10 (występuje u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Często: ≥1/100 do <1/10 (występuje u 1 do 10 na 100 pacjentów)
• Niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100 (występuje u 1 do 10 na 1000 pacjentów)
• Rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000 (występuje u 1 do 10 na 10 000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: <1/10 000 (występuje u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Częstotliwość krwawień w różnych wskazaniach

Częstość występowania krwawień i anemii różni się w zależności od wskazania klinicznego, w jakim stosowany jest rywaroksaban.¹⁰

Szczegółowa klasyfikacja działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono kompleksowe zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów w badaniach fazy III oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, a także w badaniach fazy II i III u dzieci i młodzieży.¹¹

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

• Często: Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego)
• Niezbyt często: Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi), trombocytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

• Niezbyt często: Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk alergiczny
• Częstość nieznana: Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny

Zaburzenia układu nerwowego

• Często: Zawroty głowy, ból głowy
• Niezbyt często: Krwotok mózgowy i śródczaszkowy, omdlenie

Zaburzenia oka

• Często: Krwotok oczny (w tym krwotok podspojówkowy)

Zaburzenia serca

• Niezbyt często: Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

• Często: Niedociśnienie tętnicze, krwiak

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

• Często: Krwawienie z nosa, krwioplucie
• Bardzo rzadko: Eozynofilowe zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

• Często: Krwawienie z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego (w tym krwotok z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcie, biegunka, wymioty
• Niezbyt często: Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

• Często: Zwiększenie aktywności aminotrasferaz
• Niezbyt często: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności GGT
• Rzadko: Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT), cholestaza, zapalenie wątroby (w tym uszkodzenie komórek wątroby)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

• Często: Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny i podskórny
• Niezbyt często: Pokrzywka
• Rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

• Często: Ból kończyny
• Niezbyt często: Wylew krwi do stawu
• Rzadko: Krwawienie domięśniowe
• Bardzo rzadko: Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych, wtórny do krwawienia

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

• Często: Krwotok z układu moczowo-płciowego (w tym krwiomocz i nadmierne krwawienie miesiączkowe)
• Bardzo rzadko: Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji, nefropatia związana z antykoagulantami

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

• Często: Gorączka, obrzęk obwodowy, ogólne obniżenie siły i energii (w tym zmęczenie i astenia)
• Niezbyt często: Złe samopoczucie (w tym niemoc)
• Rzadko: Obrzęk miejscowy

Badania diagnostyczne

• Często: Zwiększenie LDH, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

• Często: Krwotok po zabiegu medycznym (w tym niedokrwistość pooperacyjna i krwotok z rany), stłuczenie, wydzielina z rany
• Rzadko: Tętniak rzekomy

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na potencjalne ryzyko krwawień, zaleca się odpowiedni nadzór kliniczny pacjentów przyjmujących Mantredę. Dodatkowo, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.¹²

Dla niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i/lub u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę.¹³

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.¹⁴