Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Podczas leczenia produktem Mantreda (rywaroksaban 10 mg) zalecany jest ścisły nadzór kliniczny zgodny ze standardami terapii przeciwzakrzepowej. Monitorowanie pacjenta ma kluczowe znaczenie dla wczesnego wykrycia potencjalnych powikłań i odpowiedniego reagowania na nie.¹

Ryzyko krwawienia

Pacjenci otrzymujący Mantreda wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. Przy zwiększonym ryzyku krwotoków zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia należy natychmiast przerwać podawanie rywaroksabanu.²

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że podczas długotrwałej terapii rywaroksabanem, w porównaniu z leczeniem antagonistami witaminy K (VKA), częściej występowały krwawienia z błon śluzowych, takie jak:³

• Krwawienia z nosa
• Krwawienia z dziąseł
• Krwawienia z przewodu pokarmowego
• Krwawienia z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe)

Oprócz standardowej obserwacji klinicznej, pomocne w wykrywaniu utajonego krwawienia oraz określaniu klinicznego znaczenia jawnego krwawienia mogą być badania laboratoryjne stężenia hemoglobiny i hematokrytu.⁴

Grupy zwiększonego ryzyka krwawienia

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z grup zwiększonego ryzyka krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich monitorować pod kątem objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości.⁵

U pacjentów otrzymujących Mantredę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) po przebytej planowanej angioplastyce stawu biodrowego lub kolanowego, monitorowanie może obejmować:⁶

• Regularne badanie fizykalne
• Dokładną obserwację drenażu rany pooperacyjnej
• Okresowe oznaczanie stężenia hemoglobiny

Każde niewyjaśnione zmniejszenie stężenia hemoglobiny lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi powinno skłaniać do poszukiwania potencjalnego miejsca krwawienia.⁷

Mimo że rutynowe monitorowanie ekspozycji na rywaroksaban nie jest wymagane, oznaczanie jego stężenia za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocne w sytuacjach wyjątkowych, takich jak przedawkowanie lub pilny zabieg chirurgiczny.⁸

Zaburzenia funkcji nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) mogą prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.⁹

Nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.¹⁰

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenia rywaroksabanu w osoczu, produkt Mantreda należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹¹

Interakcje z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) lub inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może znacząco zwiększyć stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), zwiększając tym samym ryzyko krwawienia.¹²

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie leki wpływające na hemostazę, takie jak:¹³

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów z ryzykiem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁴

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁵

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienie (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka czy choroba refluksowa przełyku)
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy indywidualnie ocenić korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, rodzaj terapii przeciwnowotworowej i stadium choroby.¹⁶

Szczególne ryzyko krwawienia obserwuje się przy nowotworach zlokalizowanych w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym. U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁷

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawno wykonanej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Mantreda u pacjentów z protezami zastawek serca nie zostały zbadane, dlatego brak jest dowodów potwierdzających właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów.¹⁸

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie i zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁹

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania bliższego odcinka kości udowej

Nie przeprowadzono interwencyjnych badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów po operacyjnym leczeniu złamań bliższego odcinka kości udowej.²⁰

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Produkt Mantreda nie jest zalecany jako zamiennik heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej, ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w takich przypadkach nie zostały ustalone.²¹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe, w tym rywaroksaban, podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego. Powikłanie to może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia.²²

Ryzyko może być zwiększone przez:²³

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być regularnie monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak drętwienie lub osłabienie nóg oraz zaburzenia czynnościowe jelit i pęcherza moczowego. W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁴

Przed wykonaniem zabiegów w obrębie centralnego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe, lekarz powinien dokładnie rozważyć potencjalne korzyści względem ryzyka.²⁵

Aby zminimalizować ryzyko krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku:²⁶

• Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego albo nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest najmniejsze²⁷
• Cewnik zewnątrzoponowy można usunąć po upływie co najmniej 18 godzin od podania ostatniej dawki rywaroksabanu²⁸
• Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika²⁹
• W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu³⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna inna niż planowa aloplastyka stawu biodrowego lub kolanowego, należy w miarę możliwości przerwać stosowanie produktu Mantreda co najmniej 24 godziny przed interwencją, opierając decyzję na ocenie klinicznej.³¹

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w odniesieniu do konieczności interwencji. Stosowanie produktu Mantreda należy jak najszybciej wznowić po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i osiągnięta została odpowiednia hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.³²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku zwiększa się wraz z wiekiem.³³

Reakcje skórne

W okresie po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu raportowano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:³⁴

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi)

Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych oznak poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości wraz ze zmianami na błonach śluzowych.³⁵

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Mantreda zawiera laktozę i nie powinna być stosowana u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁶

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że praktycznie można go uznać za „wolny od sodu”.³⁷