Właściwości farmakokinetyczne
Magnesium sulfate Kalceks 200 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Magnez jest kluczowym pierwiastkiem w organizmie człowieka, którego homeostaza jest ściśle regulowana. W przypadku produktu leczniczego Magnesium sulfate Kalceks (200 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji), każdy 1 g magnezu siarczanu siedmiowodnego dostarcza około 4,1 mmol (8,1 mEq lub 98,6 mg) jonów magnezu, które uczestniczą w licznych procesach fizjologicznych organizmu. Właściwości farmakokinetyczne tego preparatu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania terapeutycznego.¹

Wchłanianie magnezu siarczanu

Wchłanianie po podaniu domięśniowym

Przy stosowaniu schematu Pritcharda (dawka nasycająca 4 g dożylnie i 10 g domięśniowo, dawka podtrzymująca 5 g domięśniowo co 4 godziny), obserwuje się charakterystyczny profil stężeń magnezu w surowicy. Po podaniu dawki nasycającej następuje gwałtowny wzrost stężenia magnezu w surowicy, osiągający co najmniej dwukrotnie wyższe wartości w ciągu 30 minut od podania. Następnie obserwuje się niewielki spadek stężenia po 1 godzinie, po czym utrzymuje się ono na względnie stałym poziomie przez okres do 12 godzin od wstrzyknięcia podtrzymującego. Maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane po 1,5 godziny od rozpoczęcia leczenia. Warto zauważyć, że w przypadku tego schematu dawkowania stężenia magnezu w surowicy wykazują znacznie większe wahania w porównaniu do ciągłego schematu dożylnego.²

W przypadku schematu z dawką nasycającą 10 g dożylnie i dawką podtrzymującą 5 g domięśniowo co 4 godziny, średnie stężenia magnezu w surowicy po 1, 2 i 4 godzinach wynoszą odpowiednio: 1,36, 1,56 i 1,48 mmol/l. W innych badaniach wykazano, że stan równowagi dynamicznej jest osiągany przy stężeniu 1,83 mmol/l.³

Przy zastosowaniu tylko dawki nasycającej 3 g dożylnie i 10 g domięśniowo (łącznie 13 g), w jednym z badań wykazano wyjściowe stężenie magnezu w surowicy na poziomie 2,10 mmol/l. Średnie stężenia magnezu wzrosły odpowiednio do 2,25 i 2,30 mmol/l po 1 i 2 godzinach po leczeniu. W innym badaniu wykazano jedynie stan równowagi dynamicznej przy wartości 1,83 mmol/l.⁴

Wchłanianie po podaniu podskórnym

Farmakokinetyka podania podskórnego magnezu siarczanu została zbadana w jednym badaniu klinicznym, w którym porównano ciągły wlew podskórny (0,3 mmol/h magnezu siarczanu) z krótką infuzją dożylną. Wyniki wykazały, że w początkowej fazie leczenia nie było różnicy w szybkości wchłaniania między podskórnym i dożylnym wlewem magnezu siarczanu, pomimo zastosowania ciągłej infuzji podskórnej.⁵

Dystrybucja magnezu w organizmie

Dystrybucja fizjologiczna

Magnez w organizmie człowieka charakteryzuje się specyficznym wzorcem dystrybucji. Całkowita zawartość magnezu w ciele zdrowej osoby dorosłej wynosi około 20–28 g. Około 99% magnezu znajduje się wewnątrz komórek, przy czym blisko 60% jest zlokalizowane w strukturach kostnych. W kościach magnez występuje w dwóch formach: silnie związany z apatytem (o ograniczonej mobilności) lub luźno adsorbowany na powierzchni kryształów mineralnych, gdzie jego stężenia mogą łatwo ulegać zmianom w odpowiedzi na wahania podaży w diecie. Około 25% całkowitego magnezu w organizmie znajduje się w mięśniach, gdzie jest prawdopodobnie magazynowany przez mitochondria.⁶

Magnez jest w przybliżeniu równomiernie dystrybuowany do kości i tkanek miękkich, a mniej niż 1% występuje w kompartmencie krwi. Stężenia magnezu w komórkach utrzymują się na stałym poziomie w zakresie 17-20 mmol/l, pomimo szybkiego przemieszczania jonów poprzez błony komórkowe za pośrednictwem różnych nośników i kanałów. Badania wykazały, że stężenia wewnątrzkomórkowe magnezu zmniejszają się liniowo wraz z wiekiem, bez równoległych zmian w stężeniu magnezu w osoczu.⁷

Wiązanie z białkami i kompartmenty

W surowicy krwi około 20-33% magnezu wiąże się z białkami, natomiast pozostałe około 80% występuje w formie niezwiązanej. Istotne jest, że tylko zjonizowany magnez wykazuje aktywność fizjologiczną.⁸

Analiza przedziałowa z wykorzystaniem stabilnych izotopów wykazała istnienie co najmniej dwóch głównych kompartmentów pozaosoczowych magnezu w organizmie. Pierwszy kompartment obejmuje 80% szybko wymienialnej puli, z szybkością wymiany 48 mg/godz. Drugi kompartment charakteryzuje się szybkością wymiany na poziomie 179 mg/godz. Suma tych szybko wymienialnych kompartmentów stanowi około 25% całkowitych zasobów magnezu w organizmie.⁹

W transporcie magnezu do tkanek kluczową rolę odgrywa receptor przejściowego potencjału melastatyny 7 (ang. transient receptor potential melastatin 7, TRPM7).¹⁰

Metabolizm magnezu siarczanu

Magnez siarczan nie podlega procesom metabolicznym w organizmie. Po podaniu dożylnym lub domięśniowym, siarczan magnezu dysocjuje w płynach ustrojowych na jony magnezu i siarczanowe, które następnie podlegają fizjologicznym procesom dystrybucji i eliminacji.¹¹

Eliminacja magnezu

Eliminacja nerkowa

W homeostazie magnezu kluczową rolę odgrywają nerki, które są głównym narządem odpowiedzialnym za utrzymywanie prawidłowych stężeń magnezu w surowicy. Około 80% magnezu w surowicy jest ultrafiltrowane przez kłębuszki nerkowe, jednak tylko około 3% frakcji filtrowanej jest ostatecznie wydalane z moczem. Jest to możliwe dzięki efektywnemu wchłanianiu zwrotnemu, które zachodzi głównie (60-70%) w grubym ramieniu wstępującym pętli Henlego.¹²

Wydalanie magnezu z moczem jest regulowane przez szereg czynników fizjologicznych. Do bodźców zwiększających wydalanie magnezu należą:

• Zwiększone wydalanie sodu z moczem
• Obciążenie osmotyczne
• Kwasica metaboliczna

Natomiast czynniki zmniejszające wydalanie magnezu to:

• Zasadowica metaboliczna
• Hormon przytarczyc
• Prawdopodobnie kalcytonina

Pozostała część wchłaniania zwrotnego magnezu zachodzi w dystalnym kanaliku krętym, poprzez aktywny mechanizm transkomórkowy, który ostatecznie kontroluje ilość magnezu wydalaną z moczem.¹³

Eliminacja przewodem pokarmowym

Wydalanie magnezu z kałem jest bardzo ograniczone. Endogenne drogi eliminacji wchłoniętego magnezu przez przewód pokarmowy obejmują soki żółciowe, trzustkowe i jelitowe oraz złuszczone komórki jelitowe. Część tego endogennie wydalanego magnezu może zostać ponownie wchłonięta w przewodzie pokarmowym.¹⁴

Badania z wykorzystaniem stabilnych izotopów wykazały, że endogenne wydalanie magnezu z kałem wynosi:

• 49 ± 11 mg/dobę u zdrowych mężczyzn w wieku 26–41 lat
• Około 15 mg/dobę (0,1–0,9 mg/kg masy ciała/dobę) u dzieci w wieku 9-14 lat
• Od 4,7 do 21,7 mg/dobę u dziewcząt w wieku 12-14 lat

Na endogenne wydalanie magnezu z kałem nie ma wpływu spożycie wapnia.¹⁵

Inne drogi eliminacji

Straty magnezu z potem są niewielkie i wynoszą około 1-5 mg/dobę, przy założeniu dziennej objętości potu wynoszącej w przybliżeniu 0,5 l/dobę. Straty magnezu w wyniku miesiączki u kobiet są znikome i nie mają istotnego znaczenia klinicznego.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dożylnego magnezu siarczanu badano u dzieci w wieku 2-14 lat. Analiza kowariancji wykazała, że jedynie masa ciała jest istotnym predyktorem stężenia magnezu u dzieci. Szacowane parametry modelu wskazują, że magnez wykazuje krótki okres półtrwania w surowicy, wynoszący 2,7 godziny. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących podania domięśniowego lub podskórnego u dzieci.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych magnezu siarczanu podawanego pozajelitowo (dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) u osób w podeszłym wieku. W związku z tym brak jest szczegółowych danych dotyczących potencjalnych zmian w farmakokinetyce magnezu u tej grupy pacjentów.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Chorobom wątroby często towarzyszy hipoalbuminemia, która może wpływać na poziom całkowitego stężenia magnezu w surowicy. Stosunek zjonizowanego do całkowitego magnezu w surowicy jest odwrotnie proporcjonalny do zawartości albumin w surowicy. Zgodnie z wynikami badań, u pacjentów z najniższą zawartością albumin w surowicy większa część magnezu występuje w surowicy w wolnej, aktywnej biologicznie postaci, takiej jak magnez zjonizowany. U pacjentów z hepatopatią alkoholową średnie stężenia zarówno całkowitego, jak i zjonizowanego magnezu były niższe niż wartości prawidłowe.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przy zaburzeniach czynności nerek może wystąpić nagromadzenie magnezu w organizmie. Jest to związane z ograniczoną zdolnością eliminacji nadmiaru magnezu przez nerki, co może prowadzić do hipermagnezemii. W związku z tym, u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek, należy monitorować stężenie magnezu w surowicy i odpowiednio dostosować dawkowanie magnezu siarczanu.²⁰