Właściwości farmakodynamiczne letrozolu

Letrozol, stanowiący substancję czynną preparatu Lortanda 2,5 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antagoniści hormonów i ich pochodne, a dokładniej inhibitory aromatazy. Lek został sklasyfikowany pod kodem ATC: L02BG04 i znajduje zastosowanie w terapii hormonalnej nowotworów.¹

Mechanizm działania

Podstawą działania letrozolu jest zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny, co stanowi kluczowy element terapii nowotworów estrogenozależnych. Jest to szczególnie istotne w przypadkach, gdy rozrost tkanki nowotworowej jest uzależniony od obecności estrogenów i stosuje się leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku aktywności enzymu aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe (przede wszystkim androstendion i testosteron) w estron i estradiol. Letrozol, działając jako inhibitor aromatazy, zatrzymuje biosyntezę estrogenów zarówno w tkankach obwodowych, jak i w samej tkance nowotworowej.²

Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Jego mechanizm działania polega na kompetycyjnym wiązaniu z grupą hemową cytochromu P-450, która stanowi podjednostkę kompleksu enzymatycznego aromatazy. To specyficzne wiązanie skutkuje znaczącym zmniejszeniem biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza.³

Wpływ na stężenie hormonów

Badania kliniczne wykazały, że letrozol zastosowany nawet w pojedynczej dawce (0,1 mg, 0,5 mg lub 2,5 mg) powoduje znaczące zmniejszenie stężenia estronu i estradiolu w surowicy zdrowych kobiet po menopauzie – odpowiednio od 75% do 78% oraz o 78% w stosunku do wartości wyjściowych. Co istotne, maksymalne obniżenie stężeń tych hormonów występuje stosunkowo szybko, w ciągu 48-78 godzin od podania leku.⁴

U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, letrozol podawany w dawkach dobowych od 0,1 mg do 5 mg wykazał jeszcze silniejsze działanie, zmniejszając u wszystkich leczonych pacjentek stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu od 75% do 95% w stosunku do wartości wyjściowych. Szczególnie wyraźny efekt obserwowano po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, gdy stężenia estronu i siarczanu estronu były w wielu przypadkach poniżej granicy wykrywalności, co świadczy o bardzo skutecznym zahamowaniu biosyntezy estrogenów. Co niezwykle istotne z klinicznego punktu widzenia, zahamowanie syntezy estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich pacjentek.⁵

Selektywność działania

Letrozol charakteryzuje się wysoką specyficznością w hamowaniu aktywności aromatazy. Jest to niezwykle ważna cecha leku, ponieważ nie zaburza on wytwarzania innych hormonów steroidowych w nadnerczach. W badaniach klinicznych u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia:

• kortyzolu
• aldosteronu
• 11-deoksykortyzolu
• 17-hydroksyprogesteronu
• ACTH w osoczu

Nie zaobserwowano również istotnych zmian w aktywności reninowej osocza.⁶

Dodatkowo, test stymulacji ACTH przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia różnymi dawkami dobowymi letrozolu (0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg) nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszania wytwarzania aldosteronu ani kortyzolu. Ta wysoka selektywność działania letrozolu sprawia, że podczas terapii tym lekiem nie jest konieczna suplementacja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów.⁷

Wpływ na metabolizm androgenów

Istotną cechą farmakodynamiczną letrozolu jest brak wpływu na stężenie androgenów w organizmie. U zdrowych kobiet po menopauzie po podaniu pojedynczych dawek letrozolu (0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg) nie odnotowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. Podobnie, u pacjentek po menopauzie leczonych letrozolem w dawce dobowej od 0,1 mg do 5 mg nie wykazano zmian stężeń androstendionu w osoczu. Dane te potwierdzają, że zablokowanie syntezy estrogenów poprzez inhibicję aromatazy nie prowadzi do kumulacji prekursorów androgenów.⁸

Badania wykazały również, że letrozol nie wpływa na stężenia hormonów gonadotropowych (LH i FSH) w osoczu pacjentek. Nie zaburza także czynności gruczołu tarczowego, co potwierdzono poprzez oznaczenie TSH, T4 i test wychwytu T3.⁹

Skuteczność kliniczna

Leczenie uzupełniające – Badanie BIG 1-98

Skuteczność kliniczna letrozolu została potwierdzona w wieloośrodkowym badaniu BIG 1-98, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu tym uczestniczyło ponad 8000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, w którym stwierdzono receptory dla hormonów. Pacjentki zostały losowo przydzielone do jednej z czterech grup terapeutycznych:¹⁰

1. Monoterapia tamoksyfenem przez 5 lat
2. Monoterapia letrozolem przez 5 lat
3. Terapia sekwencyjna: tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata
4. Terapia sekwencyjna: letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata

W badaniu tym określono szereg punktów końcowych, zarówno pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych:¹¹

• Pierwszorzędowy punkt końcowy: okres przeżycia bez choroby (Disease-Free Survival, DFS)
• Drugorzędowe punkty końcowe:
  • czas do wystąpienia odległych przerzutów (Time to Distant Metastasis, TDM)
  • przeżycie bez przerzutów odległych (Distant Disease-Free Survival, DDFS)
  • przeżywalność całkowita (Overall Survival, OS)
  • przeżycie bez choroby układowej (Systemic Disease-Free Survival, SDFS)
  • inwazyjny rak drugiej piersi
  • czas do wznowy raka piersi

Wyniki badania, analizowane po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy, wykazały wyższą skuteczność letrozolu w porównaniu do tamoksyfenu. Wskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla letrozolu i 81,4% dla tamoksyfenu, co potwierdza kliniczną przewagę letrozolu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹²