Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania letrozolu

Badania przedkliniczne leku Lortanda (letrozol 2,5 mg) przeprowadzono na standardowych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, obejmując ocenę toksyczności ostrej, przewlekłej, wpływu na rozród, potencjału mutagennego oraz działania karcynogennego. Dane te dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa letrozolu przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach, letrozol wykazywał niski poziom toksyczności nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 2000 mg/kg masy ciała. U psów zaobserwowano objawy umiarkowanej toksyczności po podaniu letrozolu w dawce 100 mg/kg masy ciała.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono na szczurach i psach przez okres do 12 miesięcy. Zaobserwowane działania przypisano głównie właściwościom farmakologicznym letrozolu jako inhibitora aromatazy. Dla obu badanych gatunków ustalono poziom NOAEL (No Adverse Effect Level – poziom niewywołujący działań niepożądanych) na poziomie 0,3 mg/kg masy ciała.³

Wpływ na rozród i rozwój

Doustne podawanie letrozolu samicom szczura spowodowało istotne zmiany w zakresie rozrodczości, obejmujące:

• Zmniejszenie liczby ciąż w stosunku do obserwowanych kopulacji⁴
• Zwiększenie częstości utraty zarodków przed implantacją⁵

W badaniach toksyczności rozwojowej wykazano, że letrozol działa toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po podaniu doustnym w dawkach istotnych klinicznie. U samic szczura, których płody przeżyły, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, takich jak:⁶

• Kopulasta głowa – malformacja czaszki
• Zrośnięcie kręgów szyjnych
• Zrośnięcie trzonów kręgów

Warto podkreślić, że u królików nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych. Nie ustalono jednoznacznie, czy obserwowane efekty były pośrednim skutkiem hamowania biosyntezy estrogenów (właściwość farmakologiczna letrozolu), czy wynikiem bezpośredniego działania leku.⁷

Potencjał mutagenny

W kompleksowych badaniach genetycznych prowadzonych zarówno w warunkach in vitro (badania na komórkach), jak i in vivo (badania na organizmach żywych), nie wykazano działania mutagennego letrozolu, co wskazuje na brak potencjału do wywoływania uszkodzeń genetycznych.⁸

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego letrozolu przeprowadzono w długoterminowych badaniach trwających 104 tygodnie na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały różnice między płciami oraz gatunkami zwierząt:

Badanie na szczurach (104 tygodnie):

• Samce szczura: nie stwierdzono nowotworów związanych z podawaniem letrozolu⁹
• Samice szczura: po zastosowaniu wszystkich dawek letrozolu zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania zarówno łagodnych, jak i złośliwych nowotworów gruczołu sutkowego¹⁰

Badanie na myszach (104 tygodnie):

• Samce myszy: nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem¹¹
• Samice myszy: zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po zastosowaniu wszystkich badanych dawek letrozolu¹²

Powstawanie ziarniszczaków jajnika u samic myszy uznano za efekt związany z farmakologicznym mechanizmem działania letrozolu – zahamowaniem syntezy estrogenu. Prawdopodobnie jest to spowodowane zwiększeniem stężenia hormonu luteinizującego (LH) w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Obserwacje poczynione w badaniach przedklinicznych były związane głównie ze znanym działaniem farmakologicznym letrozolu jako inhibitora aromatazy. Znaczenie tych obserwacji w kontekście bezpieczeństwa stosowania u ludzi ogranicza się do skutków związanych z hamowaniem biosyntezy estrogenów.¹⁴

Podsumowując, badania przedkliniczne letrozolu wykazały niski poziom toksyczności ogólnoustrojowej, brak potencjału mutagennego, oraz przewidywane efekty farmakologiczne związane z zahamowaniem syntezy estrogenów, które mogą wpływać na rozrodczość oraz indukować specyficzne zmiany nowotworowe u samic myszy.