Właściwości farmakokinetyczne letrozolu

Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Lortanda zawierającego 2,5 mg letrozolu. Opracowanie obejmuje wszystkie kluczowe aspekty dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej w organizmie.¹

Wchłanianie

Letrozol charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Mediana bezwzględnej biodostępności tego związku osiąga wyjątkowo wysoką wartość 99,9%. Spożywanie pokarmu wykazuje nieznaczny wpływ na szybkość wchłaniania letrozolu – mediana czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 1 godzinę na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku. Jednocześnie obserwuje się niewielki spadek średniego maksymalnego stężenia (Cmax) z 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo do 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku. Co istotne, całkowity stopień wchłaniania mierzony parametrem AUC (pole pod krzywą stężenia) pozostaje niezmieniony. Z klinicznego punktu widzenia, ten niewielki wpływ pokarmu na kinetykę wchłaniania letrozolu uznaje się za nieistotny, dlatego lek może być przyjmowany niezależnie od pory posiłków.²

Dystrybucja

Letrozol wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza krwi, na poziomie około 60%, przy czym głównym nośnikiem są albuminy (55%). Interesujący jest rozkład stężeń substancji w elementach morfotycznych krwi – stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% jego stężenia w osoczu. Badania z użyciem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C wykazały, że około 82% radioaktywności w osoczu występuje w postaci niezmienionego związku, co wskazuje na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową na metabolity tego związku.

Letrozol charakteryzuje się szybką i szeroką dystrybucją do tkanek. Pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg masy ciała, co potwierdza jego zdolność do efektywnej penetracji tkanek obwodowych.³

Metabolizm

Główna droga eliminacji letrozolu prowadzi przez przemianę metaboliczną do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu. Proces ten charakteryzuje się stosunkowo niskim klirensem metabolicznym (CLm=2,1 l/h) w porównaniu z wątrobowym przepływem krwi (około 90 l/h). W biotransformacji letrozolu uczestniczą specyficzne izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 oraz CYP2A6, które są odpowiedzialne za przekształcanie substancji w metabolit karbinolowy.

W całkowitym profilu eliminacji letrozolu mniejsze znaczenie mają: powstawanie innych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem i kałem. Badania z zastosowaniem letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C przeprowadzone u zdrowych kobiet po menopauzie wykazały, że w ciągu 2 tygodni od podania dawki 2,5 mg, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, podczas gdy 3,8 ± 0,9% w kale. Analiza ilościowa moczu zebranego w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) pokazała, że co najmniej 75% radioaktywności występowało w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% to letrozol w postaci niezmienionej.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania letrozolu w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Charakterystyczne dla farmakokinetyki letrozolu jest osiąganie stanu stacjonarnego w ciągu od 2 do 6 tygodni przy podawaniu dawki 2,5 mg na dobę. W stanie stacjonarnym stężenia leku w osoczu są około 7-krotnie wyższe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Jednocześnie są one od 1,5 do 2 razy wyższe od stężeń przewidywanych na podstawie pomiarów po jednokrotnym podaniu. Obserwacja ta wskazuje na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu przy stosowaniu dawki dobowej 2,5 mg.

Warto podkreślić, że stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stabilnym poziomie przez cały okres terapii, co świadczy o braku tendencji do kumulacji leku w organizmie podczas długotrwałego stosowania.⁵

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka letrozolu wykazuje proporcjonalność do dawki w przypadku podania pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (badany zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po zastosowaniu dawek dobowych do 1,0 mg (badany zakres: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg zaobserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Ta dysproporcja jest prawdopodobnie spowodowana wysyceniem metabolicznych procesów eliminacji przy wyższych stężeniach letrozolu.

We wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1-5,0 mg/dobę) stan stacjonarny był osiągany po 1-2 miesiącach terapii.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentek

Pacjentki w podeszłym wieku

Wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne letrozolu, co oznacza brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Badanie obejmujące 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny w zakresie 9-116 ml/min) nie wykazało wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. Dodatkowo, analizy kowariancji wykorzystujące dane z dwóch badań klinicznych (AR/BC2 i AR/BC3) wykazały brak statystycznie istotnej korelacji między szacowanym klirensem kreatyniny (CLcr) [zakres w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] a minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin).

Wyniki badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami również nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na klirens kreatyniny lub ogólnie na funkcję nerek. Biorąc pod uwagę powyższe dane, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. Należy jednak zauważyć, że dane dotyczące pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <10 ml/min) są ograniczone.<sup data-drug="Lortanda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu obejmującym 19 ochotników o zróżnicowanym stopniu czynności nerek (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. […] Oprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. […] Biorąc to pod uwagę, nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 8

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzone badania wśród osób o zróżnicowanym stopniu czynności wątroby wykazały, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) średnie wartości AUC były o 37% większe niż u osób zdrowych, choć nadal mieściły się w zakresie obserwowanym u osób bez zaburzeń czynności wątroby.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Porównawcze badanie farmakokinetyczne po doustnym podaniu pojedynczej dawki letrozolu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami jej czynności (klasa C w skali Childa-Pugha, n=8) oraz zdrowym ochotnikom (n=8) wykazało znaczące zwiększenie wartości AUC o 95% oraz wydłużenie okresu półtrwania (T1/2) o 187%. W związku z tym, u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności, po indywidualnej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z terapii.⁹