Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lepsitam 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Przedkliniczne badania lewetyracetamu, substancji czynnej preparatu Lepsitam, dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Wpływ na wątrobę w badaniach na gryzoniach

W badaniach na szczurach i w mniejszym stopniu na myszach, przy poziomach ekspozycji zbliżonych do stosowanych klinicznie, zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. Obserwowane zmiany dotyczyły przede wszystkim wątroby i wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu, obejmujące:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania dotyczące wpływu lewetyracetamu na płodność i rozrodczość nie wykazały działań niepożądanych. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na te parametry u samic i samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Badania obejmowały zarówno pokolenie F1, jak i ich rodziców.³

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania oceniające rozwój zarodkowo-płodowy (EFD – embryo-fetal development) u szczurów, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu lewetyracetamu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych.⁴

Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów wartość NOAEL ustalono na poziomie 1200 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg masy ciała na dobę) powodowała wyraźną toksyczność u ciężarnych samic oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i nieprawidłowościami szkieletowymi.⁶

W przypadku samic wartość NOAEL określono jako mniejszą niż 200 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast dla płodów NOAEL wynosiła 200 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁷

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie oceniające rozwój około- i poporodowy u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ustalono, że wartość NOAEL wynosi co najmniej 1800 mg/kg masy ciała na dobę zarówno dla samic F0, jak i dla parametrów oceniających przeżywalność, wzrost oraz rozwój potomstwa F1, badanych do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁸

Badania na osobnikach młodocianych

Badania przeprowadzone na zwierzętach młodocianych, obejmujące noworodki oraz młode osobniki szczurów i psów, nie wykazały działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania. W badaniach tych stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-17-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁹

Zestawienie dawek i efektów w badaniach przedklinicznych