Właściwości farmakodynamiczne leku Lepsitam

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Lepsitam, jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy, należący do kategorii „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Pod względem struktury chemicznej stanowi pochodną pirolidonu (dokładnie S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) i nie wykazuje strukturalnego podobieństwa do żadnego z dotychczas stosowanych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Precyzyjny mechanizm działania lewetyracetamu nie został w pełni wyjaśniony, jednak badania przeprowadzone zarówno w warunkach laboratoryjnych (in vitro), jak i na organizmach żywych (in vivo) dostarczają istotnych informacji o sposobie, w jaki substancja ta wywiera swój efekt przeciwpadaczkowy. Co istotne, lewetyracetam nie zaburza podstawowych funkcji komórkowych ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania przeprowadzone w warunkach laboratoryjnych wykazały, że lewetyracetam wpływa na homeostazę wapniową w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N – odgrywających kluczową rolę w uwalnianiu neuroprzekaźników
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrzkomórkowo w neuronach
• Częściowe znoszenie hamującego wpływu cynku i beta-karboliny na prądy bramkowane przez GABA i glicynę – kluczowe neuroprzekaźniki hamujące w ośrodkowym układzie nerwowym

³

Szczególnie istotne dla zrozumienia mechanizmu działania lewetyracetamu jest jego zdolność do wiązania się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych z błoną presynaptyczną, co warunkuje uwalnianie neuroprzekaźników. Wykazano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych związków w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że oddziaływanie lewetyracetamu z białkiem SV2A stanowi istotny element jego mechanizmu przeciwpadaczkowego.⁴

Efekty farmakodynamiczne w modelach eksperymentalnych i u ludzi

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego w różnych eksperymentalnych modelach padaczki. Skutecznie chroni przed drgawkami zarówno w zwierzęcych modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, nie wykazując przy tym aktywności drgawkotwórczej. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi potwierdzono zarówno w przypadku padaczki z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano m.in. poprzez wpływ na wyładowania padaczkowe w EEG oraz tłumienie odpowiedzi świetlno-napadowej w badaniu EEG z zastosowaniem przerywanych bodźców świetlnych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych została udokumentowana dla różnych grup wiekowych – od niemowląt (od 1 miesiąca życia) poprzez dzieci, młodzież, aż do pacjentów dorosłych.⁶

Wyniki badań u dorosłych pacjentów

U pacjentów dorosłych przeprowadzono trzy badania kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo, z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby. Badania te oceniały skuteczność lewetyracetamu w dawkach dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, przez okres do 18 tygodni. Zsumowane dane z tych badań wykazały istotną redukcję częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo:⁷

Wyniki badań u dzieci i młodzieży (4-16 lat)

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat potwierdzono w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198 pacjentów. W badaniu tym stosowano lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych zaobserwowano u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 19,6%. W dłuższej perspektywie czasowej, całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 7,2% leczonych dzieci.⁸

Wyniki badań u niemowląt i małych dzieci (1 miesiąc – poniżej 4 lat)

Skuteczność lewetyracetamu u najmłodszych pacjentów (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów. Stosowano roztwór doustny w dawkach dostosowanych do wieku:⁹

• Dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę
• Dla niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie, definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Ocenę przeprowadzono na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG analizowanego przez badacza podlegającego procedurom podwójnie ślepej próby. Analiza objęła 109 pacjentów z co najmniej 24-godzinnym badaniem wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny.¹⁰

Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów otrzymujących lewetyracetam i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych. W przypadku długotrwałego leczenia, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% napady nie występowały przez rok lub dłużej.¹¹

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została potwierdzona w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skuteczność lewetyracetamu z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów z samoistymi napadami częściowymi lub wyłącznie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta na terapię. Główny punkt końcowy, czyli sześciomiesięczny okres bez napadów, osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 do 8,2), co potwierdza równoważność obu terapii. Ponadto u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁴

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u pacjentów z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w różnych zespołach klinicznych, choć najliczniejszą grupę stanowili pacjenci z młodzieńczą padaczką miokloniczną.¹⁶

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 23,3%. W dłuższej perspektywie czasowej całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych stwierdzono u 28,6% pacjentów na co najmniej 6 miesięcy oraz u 21,0% pacjentów na rok lub dłużej.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z różnymi zespołami padaczkowymi charakteryzującymi się napadami PGTC (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).¹⁸

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 45,2%. W dłuższej perspektywie czasowej całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych stwierdzono u 47,4% pacjentów na co najmniej 6 miesięcy oraz u 31,5% pacjentów na rok lub dłużej.¹⁹