Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu – charakterystyka ogólna

Lewetyracetam to związek o bardzo dobrych właściwościach rozpuszczalności i przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny leku charakteryzuje się liniowością z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce leku związanych z płcią, rasą czy rytmem dobowym, a profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się zmiany klirensu.¹

Dzięki całkowitemu wchłanianiu i liniowej farmakokinetyce, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Istnieje znacząca korelacja między stężeniem leku w ślinie i w osoczu (stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosi od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach od podania roztworu doustnego).²

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając niemal 100% biodostępność. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko – po około 1,3 godziny od podania. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast w przypadku podawania wielokrotnego tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach stosowania schematu dawkowania dwa razy na dobę. Warto podkreślić, że stopień wchłaniania leku nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem spożywanych pokarmów.³

Dystrybucja

Lewetyracetam charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – poniżej 10%. Podobnie jego główny metabolit nie wiąże się znacząco z białkami osocza. Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Brak jest jednak szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do poszczególnych tkanek u ludzi.⁴

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przekształcenie 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Metabolit ucb L057 nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Oprócz głównego szlaku zidentyfikowano dwa dodatkowe, mniej istotne ilościowo procesy metaboliczne:

• hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)⁶
• otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)⁷

Inne niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. W warunkach in vivo nie zaobserwowano przemiany enancjomerycznej ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁸

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Dodatkowo lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁹

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam wykazywał co najwyżej minimalny wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, natomiast powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Jednakże dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną sugerują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Z tego powodu prawdopodobieństwo istotnych klinicznie interakcji między produktem Lepsitam a innymi substancjami czynnymi lub innych substancji z produktem Lepsitam jest bardzo małe.¹⁰

Wydalanie

Średni okres półtrwania lewetyracetamu u dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje niezmienny niezależnie od dawki, drogi podania czy wielokrotności podawania. Całkowity klirens leku osiąga średnio 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹¹

Główną drogę wydalania lewetyracetamu stanowi wydalanie z moczem, odpowiadające za około 95% dawki (przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu pierwszych 48 godzin). Wydalanie z kałem ma marginalne znaczenie i odpowiada jedynie za około 0,3% dawki.¹²

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem samego lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla metabolitu ucb L057 jest wyższy i osiąga 4,2 ml/min/kg masy ciała. Mechanizm wydalania lewetyracetamu obejmuje filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Należy podkreślić, że wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin), co jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek w tej populacji. Wymaga to uwzględnienia przy ustalaniu dawkowania.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą korelację z klirensem kreatyniny, dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Lepsitam na podstawie klirensu kreatyniny.¹⁵

U pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu znacząco się wydłuża i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas standardowej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu, a okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny w trakcie dializy.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaobserwowano istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odnotowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co wynikało głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁷

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała), okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej o około 30% większy w porównaniu do dorosłych z padaczką.¹⁸

Po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu występuje w przedziale od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens osiąga 1,1 ml/min/kg masy ciała.¹⁹

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca – 4 lata

U dzieci z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, po podaniu pojedynczej dawki roztworu doustnego (20 mg/kg masy ciała), lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występuje po około 1 godzinie. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).²⁰

Przeprowadzone analizy farmakokinetyczne populacyjne u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazały, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętość dystrybucji. Dodatkowo wiek również oddziałuje na oba te parametry. Efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.²¹

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²²