Właściwości farmakodynamiczne
Lenalidomide Grindeks 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04. Lek charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje aktywność przeciwnowotworową, immunomodulacyjną, antyangiogenną oraz proerytropoetyczną.¹

Mechanizm działania

Lenalidomid działa poprzez bezpośrednie wiązanie z cereblonem, który jest składnikiem kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Ten kompleks zawiera również białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych, po związaniu z cereblonem, lenalidomid rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, będące czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co skutkuje bezpośrednim działaniem cytotoksycznym i immunomodulacyjnym.²

Szczegółowe działanie lenalidomidu obejmuje:

• Hamowanie proliferacji i indukcję apoptozy wybranych nowotworowych komórek hematopoetycznych, w tym:
  • Komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5
• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczby limfocytów NK, T i NK T
• W przypadku zespołu mielodysplastycznego (MDS) z delecją 5q – wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu poprzez nasilenie apoptozy komórek z delecją 5q

³

Działanie w skojarzeniu z rytuksymabem

Kombinacja lenalidomidu z rytuksymabem wykazuje synergistyczne działanie przeciwnowotworowe. Skojarzenie to nasila:

• Cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity)
• Bezpośrednią apoptozę komórek chłoniaka grudkowego

⁴

Dodatkowe mechanizmy działania

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne aktywności biologiczne, które przyczyniają się do jego efektów terapeutycznych:

• Właściwości antyangiogenne – hamowanie angiogenezy poprzez:
  • Hamowanie migracji komórek śródbłonka
  • Hamowanie adhezji komórek śródbłonka
  • Hamowanie tworzenia mikronaczyń
• Właściwości proerytropoetyczne – zwiększenie wytwarzania hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamowanie wytwarzania prozapalnych cytokin (m.in. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały potwierdzone w rozległych badaniach klinicznych III fazy, obejmujących:

• Sześć badań u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie fazy III oraz jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

⁶

Leczenie podtrzymujące po ASCT w nowo rozpoznanym szpiczaku mnogim

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT) oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z kontrolą placebo, z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych: CALGB 100104 i IFM 2005-02.⁷

Badanie CALGB 100104

Do badania CALGB 100104 kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia, bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.⁸

Schemat badania:

• Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w okresie 90-100 dni po ASCT
• Dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 w powtarzanych 28-dniowych cyklach
• Po 3 miesiącach dawkę można było zwiększyć do 15 mg raz na dobę, jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę
• Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby

⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji (PFS) od randomizacji do daty progresji lub zgonu, zależnie od tego, co wystąpiło wcześniej. Badanie nie było zaprojektowane w celu oceny całkowitego czasu przeżycia jako punktu końcowego.¹⁰

W badaniu wzięło udział łącznie 460 pacjentów:

• 231 pacjentów otrzymywało lenalidomid
• 229 pacjentów otrzymywało placebo

Obie grupy były zrównoważone pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.¹¹

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu, pacjentom z grupy placebo umożliwiono zmianę leczenia na lenalidomid przed wystąpieniem progresji choroby.¹²

Wyniki badania CALGB 100104

Wyniki analizy PFS przy odślepieniu (po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej z datą odcięcia 17 grudnia 2009 r. i okresem obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały:

• Zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p < 0,001)
• Mediana ogólnego PFS:
  • Grupa lenalidomidu: 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE [niemożliwy do określenia])
  • Grupa placebo: 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6)

<sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej i zastosowaniu punktu odcięcia w dniu 17 grudnia 2009 roku (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały zmniejszenie o 62% ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 13

Korzyści w odniesieniu do PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą (CR), jak i w podgrupie, w której nie uzyskano CR.¹⁴