Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Grindeks

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, badania teratogenności, genotoksyczności oraz potencjalnego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne dla klinicznej oceny bezpieczeństwa leku.¹

Teratogenność i wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki jednoznacznie wykazały teratogenne działanie lenalidomidu. U potomstwa samic małp przyjmujących lek w okresie ciąży zaobserwowano liczne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzony brak prawidłowo uformowanego odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny bez rotacji i/lub bez części
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Ponadto u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tych badaniach zaobserwowano:⁴

• Brak płata środkowego płuc po dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek po dawce 20 mg/kg/dobę

Chociaż powyższe efekty występowały przy dawkach toksycznych dla samic, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku. Dodatkowo, po podaniu dawek 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ostrą toksyczność, przy czym minimalne dawki letalne (MDL) po podaniu doustnym u gryzoni wynosiły >2000 mg/kg/dobę.⁶

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach, którym podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich 3 dawkach
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic

Na podstawie tych badań ustalono, że dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) jest mniejsza niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi ocenianej na podstawie wartości AUC.⁸

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono również na małpach. Wielokrotne doustne podawanie dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do:⁹

• Śmiertelności
• Istotnej toksyczności objawiającej się:
  • Znacznym zmniejszeniem masy ciała
  • Zmniejszeniem liczby krwinek białych
  • Zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszeniem liczby płytek krwi
  • Krwotokiem wielonarządowym
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego
  • Atrofią szpiku kostnego

Przy niższych dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielkie zmniejszenie stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Niewielkie zmniejszenie liczby krwinek białych po podaniu dawki 1 mg/kg/dobę

Należy zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹¹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania mutagenności, zarówno in vitro jak i in vivo, nie wykazały działania lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Badania obejmowały:¹²

• Badania in vitro:
  • Test mutacji bakteryjnych
  • Test na limfocytach ludzkich
  • Test na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojąder komórkowych szczura

Wszystkie przeprowadzone testy potwierdziły brak działania mutagennego lenalidomidu. Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tego leku.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne wykazują, że lenalidomid ma znaczący potencjał teratogenny u naczelnych i królików, powodując poważne wady wrodzone nawet przy ekspozycji bliskiej ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Stwierdzono również istotne działanie toksyczne na narządy krwiotwórcze i limfatyczne przy dawkach wyższych, co jest zgodne z mechanizmem działania immunomodulującego i przeciwnowotworowego leku. Badania nie wykazały potencjału genotoksycznego, co stanowi ważną informację w kontekście długotrwałego stosowania leku u pacjentów z chorobami nowotworowymi.¹⁴