Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Grindeks 2,5 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki lenalidomidu

Lenalidomid to substancja zawierająca asymetryczny atom węgla, występująca w postaci mieszaniny racemicznej form optycznie aktywnych S(-) i R(+). Względne stężenia tych enancjomerów w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% dla formy S(-) i 44% dla formy R(+). Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N buforze HCl, choć jest również rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych. ¹

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko – w ciągu 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost wartości Cmax oraz pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Ważną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji substancji podczas wielokrotnego dawkowania. ²

Pokarm może wpływać na wchłanianie lenalidomidu. Przyjęcie leku z bogatym w tłuszcze i wysokokalorycznym posiłkiem u zdrowych ochotników powoduje zmniejszenie zakresu wchłaniania, objawiające się redukcją wartości AUC o około 20% oraz obniżeniem Cmax nawet o 50%. Pomimo tego, w kluczowych badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego, lek podawano niezależnie od posiłków, a skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone. Z tego względu lenalidomid może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez. ³

Analiza farmakokinetyczna wskazuje na podobną szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, co potwierdza spójność procesu absorpcji w tej populacji pacjentów. ⁴

Dystrybucja

Lenalidomid wykazuje niski stopień wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu stwierdzono, że wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Warto zauważyć, że lenalidomid przenika do nasienia, gdzie jego stężenie jest bardzo niskie (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Co istotne, substancja staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zaprzestania podawania. <sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w ludzkim nasieniu (5

Metabolizm

Lenalidomid charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, o czym świadczy fakt, że aż 82% podanej dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zidentyfikowane metabolity to hydroksylenalidomid oraz N-acetylolenalidomid, stanowiące odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. ⁶

Badania in vitro dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co dalej minimalizuje prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji z lekami będącymi substratami tych enzymów. ⁷

Transportery lekowe

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych z nowej rodziny (OCTN1, OCTN2)

Ponadto, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2. ⁸

Wydalanie

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym klirensie lenalidomidu u osób z prawidłową czynnością nerek wynosi aż 90%. Pozostałe 4% substancji wydalane jest z kałem. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywne wydalanie substancji przez nerki, przynajmniej w pewnym zakresie. ⁹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu przy dawkach dobowych od 5 do 25 mg jest stosunkowo krótki i wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem. ¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu obejmująca pacjentów w wieku od 39 do 85 lat wykazała, że wiek sam w sobie nie wpływa na klirens lenalidomidu i ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, co może wpływać na parametry farmakokinetyczne leku. Z tego względu zalecana jest ostrożność podczas ustalania dawki oraz regularne kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów. ¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniach tych zastosowano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny
• klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki wskazują jednoznacznie, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do obniżenia czynności nerek (< 50 ml/min), co prowadzi do wzrostu wartości AUC. Ekspozycja na lenalidomid mierzona jako AUC była zwiększona:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób ze schyłkową chorobą nerek

w porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. <sup data-drug="Lenalidomide Grindeks" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę lenalidomidu badano u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek spowodowanymi przez schorzenia inne niż nowotworowe. W badaniu tym zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny oznaczany przez 24 godziny oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że całkowity klirens lenalidomidu zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszenia czynności nerek (12

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega wydłużeniu w miarę pogarszania się czynności nerek. U osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min wynosi on około 3,5 godziny, a u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (< 50 ml/min) wzrasta do ponad 9 godzin. Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną czynnością nerek (13}

Podczas hemodializy około 30% leku jest usuwane z organizmu w trakcie pojedynczej 4-godzinnej sesji. ¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu obejmowała pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, definiowanymi jako:

• stężenie bilirubiny całkowitej > 1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub
• aktywność AspAT > GGN

Wyniki analizy wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak podkreślić, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. ^{1 do ≤ 1,5 x GGN (górna granica normy) lub aktywność AspAT > GGN) i wskazuje, że zaburzenia takie nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycja na lek w osoczu). Nie ma dostępnych danych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.”>15}

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Analiza populacyjna farmakokinetyki lenalidomidu u dorosłych pacjentów wykazała, że następujące czynniki nie mają klinicznie istotnego wpływu na klirens leku:

• masa ciała (33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi)

Ta obserwacja sugeruje, że dostosowywanie dawki lenalidomidu w oparciu o te parametry nie jest konieczne. ¹⁶