Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lamotrygina (substancja czynna preparatu Lamotrix) podlega metabolizmowi głównie poprzez urydyno-5′-difosforo (UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące glukuronidację mogą znacząco wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), które jednocześnie indukują UGT, mogą przyspieszać metabolizm lamotryginy. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące interakcji lamotryginy z różnymi grupami leków oraz innymi substancjami.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian hamuje glukuronidację lamotryginy, co skutkuje zmniejszeniem jej metabolizmu i prawie dwukrotnym wydłużeniem średniego okresu półtrwania. U pacjentów przyjmujących jednocześnie walproinian konieczne jest stosowanie odpowiedniego schematu dawkowania lamotryginy opisanego w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²

Leki przeciwpadaczkowe, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, które aktywują enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT, przyspieszając metabolizm lamotryginy. Dla tych pacjentów należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania.³

U pacjentów przyjmujących karbamazepinę, po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: zawroty głowy, ataksja, podwójne widzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności. Objawy te zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie obserwowano w badaniach z udziałem zdrowych ochotników przyjmujących lamotryginę i okskarbazepinę.⁴

W przypadku okskarbazepiny opisywano zmniejszenie stężenia lamotryginy podczas terapii skojarzonej. Jednakże w prospektywnym badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, nie wykazano wzajemnego wpływu tych leków na metabolizm. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną należy stosować schemat dawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy.⁵

W badaniach nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy podczas jednoczesnego stosowania z następującymi lekami przeciwpadaczkowymi:⁶

• Felbamat (1200 mg dwa razy na dobę)
• Gabapentyna
• Lewetyracetam – dane z badań klinicznych wskazują, że oba leki nie wpływają wzajemnie na swoją farmakokinetykę
• Pregabalina (200 mg, 3 razy na dobę) – nie wpływa na stężenie lamotryginy w osoczu w fazie stacjonarnej
• Topiramat – nie powoduje zmiany stężeń lamotryginy w osoczu, choć podawanie lamotryginy zwiększa stężenie topiramatu o 15%
• Zonisamid (200 do 400 mg/dobę) – nie wpływa znacząco na farmakokinetykę lamotryginy
• Lakozamid (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę) – nie wpływa na stężenia lamotryginy w osoczu
• Perampanel – największa oceniana dawka (12 mg/dobę) zwiększa klirens lamotryginy o mniej niż 10%, co nie jest uznawane za istotne klinicznie

⁷

Interakcje z lekami psychotropowymi

Podczas jednoczesnego stosowania lamotryginy z lekami psychotropowymi obserwowano następujące interakcje:⁸

• Lit – farmakokinetyka litu (2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę) nie ulega zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy (100 mg/dobę)
• Bupropion – wielokrotne podanie bupropionu nie wykazało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy, obserwowano jedynie nieznaczne zwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy
• Olanzapina (15 mg) – powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 24% i 20%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Lamotrygina (200 mg) nie wpływa na farmakokinetykę olanzapiny
• Rysperydon (2 mg) – wielokrotne podanie lamotryginy (400 mg/dobę) nie miało klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysperydonu. Jednakże po jednoczesnym podaniu obu leków, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20
• Arypiprazol – dawki zwiększone z 10 mg do 30 mg na dobę powodowały zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy średnio o około 10%, co nie ma istotnego znaczenia klinicznego

⁹

Badania in vitro wykazały, że amitryptylina, bupropion, klonazepam, haloperydol oraz lorazepam w minimalnym stopniu hamują tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu. Ponadto mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmu lamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Badania metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że lamotrygina nie zmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.¹⁰

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy:¹¹

Doustne tabletki antykoncepcyjne zawierające 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu powodują około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co skutkuje zmniejszeniem wartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy wzrasta w tygodniu, w którym nie stosuje się substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”) – jest wtedy średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną.

Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednakże w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy.¹²

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych:¹³

Lamotrygina w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływa na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwuje się natomiast niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu, co powoduje zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu średnio odpowiednio o 19% i 12%. Pomiary stężenia FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazują na pewne zmniejszenie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, jednakże pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazują hormonalnych dowodów owulacji. Nie jest znany wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników.

Interakcje z innymi lekami

Ryfampicyna powoduje zwiększenie klirensu lamotryginy i skraca jej okres półtrwania poprzez indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiedni schemat dawkowania lamotryginy.¹⁴

Zastosowanie lopinawiru/rytonawiru powoduje zmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wyniku indukcji glukuronizacji. U pacjentów leczonych jednocześnie lopinawirem/rytonawirem należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania.¹⁵

Podawanie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg) przez 9 dni powoduje zmniejszenie AUC i Cmax lamotryginy (pojedyncza dawka 100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów leczonych jednocześnie atazanawirem/rytonawirem należy zastosować odpowiedni schemat dawkowania.¹⁶

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina (lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit) jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT 2) w stężeniach potencjalnie istotnych klinicznie, z wartością IC50 wynoszącą 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie zostało jednoznacznie określone, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁷

Interakcje lamotryginy z alkoholem

Chociaż w Charakterystyce Produktu Leczniczego Lamotrix nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach lamotryginy z alkoholem, należy wziąć pod uwagę, że alkohol może potencjalnie oddziaływać z lekami przeciwpadaczkowymi, w tym z lamotryginą.¹⁸

Spożywanie alkoholu podczas leczenia lamotryginą może prowadzić do wzmożenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy, co może manifestować się nasileniem takich objawów jak:

• Senność
• Zawroty głowy
• Zaburzenia koordynacji ruchowej
• Wydłużony czas reakcji
• Zaburzenia koncentracji

U pacjentów z padaczką alkohol może dodatkowo obniżać próg drgawkowy, co zwiększa ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych, nawet u osób przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w odpowiednich dawkach. Dlatego też zaleca się całkowitą abstynencję lub ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii lamotryginą.

Co więcej, alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym potencjalnie na metabolizm lamotryginy, choć brak jest jednoznacznych danych potwierdzających bezpośredni wpływ alkoholu na farmakokinetykę tego leku.

Podsumowanie interakcji w tabeli