Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamotrix

Kompleksowe badania przedkliniczne nad bezpieczeństwem stosowania lamotryginy, substancji czynnej leku Lamotrix, wykazały brak istotnych zagrożeń dla pacjentów, co potwierdzono w szeregu badań oceniających różne aspekty bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego¹.

Toksyczność reprodukcyjna i wpływ na rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ lamotryginy na rozwój zarodkowo-płodowy oraz reprodukcję u gryzoni i królików nie zaobserwowano działania teratogennego. Jedynymi stwierdzonymi nieprawidłowościami było zmniejszenie masy ciała płodów oraz opóźnienie procesu kostnienia szkieletu. Efekty te występowały po ekspozycji na lamotryginę mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych².

Należy podkreślić, że wpływ lamotryginy przy ekspozycji przekraczającej poziomy obserwowane klinicznie nie został w pełni określony z powodu ograniczeń metodologicznych – nie było możliwe przeprowadzenie badań przy wyższych dawkach ze względu na toksyczność dla organizmów matek³.

W przypadku podawania lamotryginy samicom szczurów w zaawansowanej ciąży oraz we wczesnym okresie poporodowym odnotowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz noworodków. Co istotne, efekty te występowały przy ekspozycji odpowiadającej dawkom stosowanym w praktyce klinicznej⁴.

Wpływ na rozwój postnatalny młodych osobników

Badania na młodych szczurach wykazały następujące efekty przy stężeniach lamotryginy około dwukrotnie wyższych od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi dorosłych:

• Zaburzenia zdolności uczenia się oceniane w teście labiryntu⁵
• Niewielkie opóźnienie w oddzieleniu się napletka od żołędzi⁶
• Opóźnienie w udrożnieniu pochwy⁷
• Zmniejszony przyrost masy ciała w okresie pourodzeniowym u zwierząt F1⁸

Wpływ na płodność i metabolizm kwasu foliowego

Przeprowadzone badania na modelach zwierzęcych nie wykazały negatywnego wpływu lamotryginy na zdolności reprodukcyjne⁹. Jednak zaobserwowano, że podawanie lamotryginy u szczurów powodowało obniżenie stężenia kwasu foliowego. Jest to istotne spostrzeżenie, ponieważ uważa się, że niedobór kwasu foliowego może być związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych zarówno u zwierząt, jak i u ludzi¹⁰.

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniach przedklinicznych dotyczących elektrofizjologii serca stwierdzono, że lamotrygina powoduje proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG w komórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 (stężenie powodujące 50% hamowania) była około dziewięciokrotnie wyższa od maksymalnego stężenia osiąganego przy stosowaniu leku w warunkach terapeutycznych¹¹.

Nawet przy dawkach lamotryginy powodujących osiągnięcie stężeń dwukrotnie wyższych od maksymalnych stężeń terapeutycznych nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT u zwierząt¹². Obserwacje te znalazły potwierdzenie w badaniach klinicznych, gdzie nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników¹³.