Właściwości farmakokinetyczne lamotryginy

Lamotrygina, substancja czynna leku Lamotrix, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej efektywność terapeutyczną w leczeniu padaczki. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obejmujących wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku z organizmu, a także charakterystykę w specjalnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie lamotryginy

Lamotrygina ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego, bez istotnego metabolizmu pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny od doustnego przyjęcia leku. Warto zauważyć, że spożycie posiłku nieznacznie wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu, jednak nie wpływa istotnie na stopień jego wchłaniania. Obserwuje się znaczne różnice międzyosobnicze w zakresie maksymalnych stężeń lamotryginy w stanie stacjonarnym, natomiast u tego samego pacjenta stężenia te rzadko podlegają istotnym wahaniom.²

Dystrybucja lamotryginy

Lamotrygina wiąże się z białkami osocza w około 55%, co wskazuje na umiarkowane powinowactwo do białek. Ryzyko wystąpienia działań toksycznych związanych z wyparciem lamotryginy z miejsc wiązania z białkami osocza przez inne leki jest bardzo niskie. Objętość dystrybucji leku mieści się w zakresie od 0,92 do 1,22 l/kg, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek.³

Metabolizm lamotryginy

Za metabolizm lamotryginy odpowiedzialne są głównie enzymy z grupy UDP-glukuronylotransferaz. Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, a efekt ten jest zależny od zastosowanej dawki. Brak jest dowodów wskazujących na wpływ lamotryginy na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych. Dane kliniczne sugerują, że interakcje lamotryginy z lekami metabolizowanymi przy udziale enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.⁴

Eliminacja lamotryginy

Średni klirens lamotryginy w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Eliminacja leku odbywa się głównie poprzez metabolizm do pochodnych glukuronidowych, które następnie są wydalane z moczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a jedynie około 2% metabolitów lamotryginy eliminowanych jest z kałem.

Klirens i okres półtrwania lamotryginy nie wykazują zależności od dawki. Średni okres półtrwania leku w osoczu u zdrowych osób wynosi około 33 godziny, z dużą zmiennością indywidualną (zakres od 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta obserwowano zmniejszenie średniego klirensu o 32% w porównaniu z grupą kontrolną, jednak wartości te mieściły się w zakresie stwierdzanym w populacji ogólnej.⁵

Na okres półtrwania lamotryginy istotny wpływ mają równocześnie stosowane leki. Leki indukujące glukuronidację, takie jak karbamazepina i fenytoina, skracają średni okres półtrwania do około 14 godzin. Natomiast jednoczesne podawanie walproinianu wydłuża okres półtrwania lamotryginy do około 70 godzin.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W badaniach nad najwyższą pojedynczą dawką wykazano, że farmakokinetyka lamotryginy ma przebieg liniowy w zakresie dawek do 450 mg, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.⁷

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych populacjach pacjentów

Populacja pediatryczna

U dzieci klirens lamotryginy w przeliczeniu na masę ciała jest większy niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości obserwuje się u dzieci poniżej piątego roku życia. Okres półtrwania leku jest zazwyczaj krótszy u dzieci niż u dorosłych i wynosi średnio około 7 godzin po podaniu leków indukujących enzymy (karbamazepina, fenytoina). Wartość ta zwiększa się do 45-50 godzin przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu.⁸

Niemowlęta (2-26 miesięcy)

W badaniu obejmującym 143 niemowląt w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, stwierdzono mniejszy klirens lamotryginy w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podawano podobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Średni okres półtrwania u niemowląt poniżej 26 miesięcy wynosi:⁹

• 23 godziny w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy
• 136 godzin przy skojarzonym leczeniu z walproinianem
• 38 godzin u pacjentów nieleczonych lekami indukującymi lub hamującymi enzymy

Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą klirensu po podaniu doustnym w tej grupie wiekowej (47%). Przewidywane stężenia lamotryginy w osoczu u niemowląt w wieku 2-26 miesięcy są zazwyczaj zbliżone do wartości u starszych dzieci, jednak u niektórych niemowląt o masie ciała poniżej 10 kg mogą wystąpić większe wartości Cmax.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające pacjentów z padaczką w różnym wieku wskazują, że klirens lamotryginy nie zmienia się w klinicznie istotnym zakresie u osób starszych. Po podaniu pojedynczej dawki klirens zmniejsza się o 12% – z 35 ml/min u osób w wieku 20 lat do 31 ml/min u 70-latków. Po 48 tygodniach leczenia klirens ulegał zmniejszeniu o 10% i wynosił odpowiednio 41 ml/min u osób młodych i 37 ml/min u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

W dodatkowym badaniu farmakokinetyki lamotryginy u 12 zdrowych osób w podeszłym wieku po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, średni klirens wynosił 0,39 ml/min/kg. Wartość ta mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31-0,65 ml/min/kg) określonym w dziewięciu badaniach z udziałem dorosłych, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy w zakresie 30-450 mg.¹²

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu obejmującym 12 ochotników z przewlekłą niewydolnością nerek i 6 osób w okresie hemodializy, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy 100 mg, zaobserwowano następujące wartości średniego klirensu:¹³

Podczas hemodializy trwającej 4 godziny usuwane jest średnio około 20% (zakres 5,6-35,1%) ilości lamotryginy obecnej w organizmie. W tej populacji pacjentów należy dostosować dawkowanie, uwzględniając równocześnie stosowane leki. U osób ze znacznymi zaburzeniami funkcji nerek mogą być skuteczne mniejsze dawki podtrzymujące.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby i 12 zdrowych osób, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensu lamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby sklasyfikowaną według skali Child-Pugh wynosiła:¹⁵

• 0,31 ml/min/kg dla stopnia A (łagodna niewydolność)
• 0,24 ml/min/kg dla stopnia B (umiarkowana niewydolność)
• 0,10 ml/min/kg dla stopnia C (ciężka niewydolność)
• 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych (grupa kontrolna)

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zmniejszyć dawkę początkową, dawkę zwiększaną oraz dawkę podtrzymującą lamotryginy.¹⁶