Specjalne ostrzeżenia
Lamotrix

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lamotryginy

Produkt leczniczy Lamotrix zawierający lamotryginę wymaga szczególnej uwagi ze strony personelu medycznego ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane oraz interakcje lekowe. Poniżej przedstawiono kompleksowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które powinny być uwzględnione przy zalecaniu tego leku pacjentom.¹

Wysypka skórna i poważne reakcje skórne

Podczas terapii lamotryginą notowano występowanie niepożądanych reakcji skórnych, które pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Większość przypadków wysypki ma łagodny charakter i ustępuje samoistnie, jednak opisywano także ciężkie przypadki wymagające hospitalizacji i przerwania leczenia. Do najpoważniejszych reakcji zalicza się potencjalnie zagrażające życiu stany, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS).²

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania wysypek skórnych o znacznym nasileniu u dorosłych pacjentów z padaczką przyjmujących lamotryginę zgodnie z zaleceniami dawkowania wynosi około 1 na 500 pacjentów. W połowie tych przypadków stwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (około 1 na 1000). Wśród pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu była podobna i wynosiła około 1 na 1000 przypadków.³

Istotne jest podkreślenie, że u dzieci ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe niż u osób dorosłych. Dane z badań klinicznych wskazują, że częstość wysypek wymagających hospitalizacji u dzieci waha się od 1 na 300 do 1 na 100 przypadków. U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być błędnie interpretowane jako infekcja. Lekarze powinni brać pod uwagę możliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, które w ciągu pierwszych ośmiu tygodni terapii rozwijają wysypkę i gorączkę.⁴

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia wysypki obejmują:

• Stosowanie zbyt dużych dawek początkowych lamotryginy⁵
• Zbyt szybkie zwiększanie dawki, niezgodne z zaleceniami⁶
• Jednoczesne stosowanie walproinianu⁷
• Wcześniejsze reakcje alergiczne lub wysypki po innych lekach przeciwpadaczkowych (częstość wysypki nieciężkiej jest około trzykrotnie wyższa u takich pacjentów)⁸

Predyspozycje genetyczne do poważnych reakcji skórnych

Istotnym czynnikiem genetycznym jest występowanie allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia azjatyckiego (głównie populacji chińskiej Han i tajskiej), które wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN) podczas terapii lamotryginą. Jeśli u pacjenta stwierdzono obecność tego allelu, należy szczególnie dokładnie rozważyć zastosowanie lamotryginy, uwzględniając stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.⁹

Postępowanie w przypadku wystąpienia wysypki

W przypadku wystąpienia wysypki u pacjenta przyjmującego produkt Lamotrix należy:

• Natychmiast ocenić stan pacjenta¹⁰
• Odstawić leczenie produktem Lamotrix do czasu wyjaśnienia, czy wysypka jest związana ze stosowaniem lamotryginy¹¹
• Nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamotrix u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki, chyba że potencjalne korzyści znacznie przeważają nad ryzykiem¹²
• Bezwzględnie nie wznawiać terapii lamotryginą u pacjentów, u których wcześniej wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi¹³

Zespół nadwrażliwości

Wysypka może być także objawem zespołu nadwrażliwości, z towarzyszącymi objawami ogólnoustrojowymi, takimi jak:

• Gorączka¹⁴
• Uogólnione powiększenie węzłów chłonnych¹⁵
• Obrzęk twarzy¹⁶
• Nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby¹⁷
• Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych¹⁸

Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów należy niezwłocznie ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamotrix, jeśli nie można ustalić innej przyczyny tych objawów.¹⁹

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych związane ze stosowaniem lamotryginy jest zwykle przemijające po odstawieniu leku, jednak może nawracać po ponownym podaniu lamotryginy. Ponowne zastosowanie lamotryginy może prowadzić do szybkiego nawrotu objawów, często o większym nasileniu. Z tego powodu nie należy ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniem lamotryginy.²⁰

Reakcje fotowrażliwości

Podczas stosowania lamotryginy zgłaszano reakcje fotowrażliwości. Występowały one szczególnie w następujących okolicznościach:

• Po zastosowaniu dużych dawek (400 mg lub więcej)²¹
• Podczas zwiększania dawki²²
• Po szybkim zwiększeniu dawki²³

Jeśli istnieje podejrzenie, że występujące u pacjenta objawy fotowrażliwości są związane z przyjmowaniem lamotryginy (np. silne oparzenia słoneczne), należy rozważyć przerwanie leczenia. W przypadku uznania kontynuacji terapii za klinicznie uzasadnioną, pacjentowi należy zalecić unikanie ekspozycji na światło słoneczne i sztuczne promieniowanie ultrafioletowe (UV) oraz stosowanie środków ochronnych (np. odzieży ochronnej i kremów z filtrem).²⁴

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

U pacjentów przyjmujących lamotryginę notowano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH). Charakterystyczne objawy tego zespołu obejmują:

• Gorączkę²⁵
• Wysypkę²⁶
• Objawy neurologiczne²⁷
• Hepatosplenomegalię (powiększenie wątroby i śledziony)²⁸
• Limfadenopatię (powiększenie węzłów chłonnych)²⁹
• Cytopenie (zmniejszenie liczby komórek krwi)³⁰
• Wysokie stężenie ferrytyny w osoczu³¹
• Hipertriglicerydemię³²
• Zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi³³

Objawy HLH zazwyczaj występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Stan ten może zagrażać życiu pacjenta. Pacjentów należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Jeśli u pacjenta pojawią się takie objawy, należy niezwłocznie przeprowadzić badanie oraz rozważyć rozpoznanie HLH. Leczenie lamotryginą należy natychmiast przerwać, chyba że ustalona zostanie inna przyczyna wystąpienia objawów.³⁴

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Podczas stosowania leków przeciwpadaczkowych, w tym lamotryginy, zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych w różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych po zastosowaniu leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka również w przypadku lamotryginy.³⁵

Pacjentów stosujących lamotryginę należy ściśle monitorować pod kątem pojawienia się myśli i zachowań samobójczych oraz w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku wystąpienia objawów myśli lub zachowań samobójczych.³⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi należy mieć na uwadze, że nasilenie objawów depresji i/lub pojawienie się zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od stosowanego leczenia. Dlatego pacjentów przyjmujących produkt Lamotrix w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych należy szczególnie dokładnie obserwować pod kątem nasilenia objawów klinicznych choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz wystąpienia zdarzeń związanych z samobójstwem, zwłaszcza na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania.³⁷

Szczególnie narażeni na zwiększone ryzyko myśli lub prób samobójczych są:

• Pacjenci z wcześniejszymi zachowaniami lub myślami samobójczymi³⁸
• Młodzi dorośli³⁹
• Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały już znacznie nasilone myśli samobójcze⁴⁰

W przypadku nasilenia objawów klinicznych choroby (włącznie z nowymi objawami) i/lub pojawienia się myśli lub zachowań samobójczych, zwłaszcza jeśli są one znacznie nasilone, wystąpiły nagle lub nie były częścią wcześniejszych objawów pacjenta, należy rozważyć modyfikację schematu leczenia, w tym możliwość przerwania terapii.⁴¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu i lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powoduje około dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia we krwi. Obniżenie stężenia lamotryginy może skutkować utratą kontroli napadów padaczkowych. W większości przypadków konieczne jest zwiększenie dawki podtrzymującej lamotryginy (nawet dwukrotnie) po stopniowym zwiększaniu dawki, aby uzyskać maksymalną odpowiedź terapeutyczną.⁴²

W przypadku przerwania stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych przez pacjentkę przyjmującą lamotryginę, klirens lamotryginy może się zmniejszyć o połowę. Wzrost stężenia lamotryginy może wiązać się z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Z tego powodu należy monitorować stan pacjentek przerywających stosowanie antykoncepcji hormonalnej.⁴³

U kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne z tygodniową przerwą w przyjmowaniu substancji czynnej (tzw. „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”) występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy w tym tygodniu, co może prowadzić do działań niepożądanych. Zaleca się rozważenie stosowania antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy, np. hormonalnych środków antykoncepcyjnych podawanych w sposób ciągły lub metod niehormonalnych.⁴⁴

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że jednoczesne stosowanie lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) powoduje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu oraz zmiany stężenia FSH i LH w surowicy. Wpływ tych zmian na aktywność owulacyjną jajników nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących jednocześnie leki hormonalne i lamotryginę.⁴⁵

Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia zmian w przebiegu cyklu miesiączkowego, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.⁴⁶

Wpływ na metabolizm kwasu foliowego

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, co może prowadzić do zaburzeń metabolizmu folianów podczas długotrwałego leczenia. Jednak dane kliniczne wskazują, że u pacjentów długotrwale przyjmujących lamotryginę (przez okres do 1 roku) nie obserwowano znaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicy albo erytrocytach. Również podczas terapii trwającej do 5 lat nie stwierdzono zmian stężeń folianów w krwinkach czerwonych.⁴⁷

Zaburzenia czynności nerek

W badaniach z pojedynczą dawką lamotryginy podawaną pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek nie zaobserwowano istotnych zmian w stężeniu lamotryginy w osoczu. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może kumulować się metabolit glukuronidowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.⁴⁸

Stosowanie innych produktów z lamotryginą

Pacjentom przyjmującym już inne produkty zawierające lamotryginę nie należy przepisywać produktu Lamotrix bez uprzedniej konsultacji z lekarzem prowadzącym, aby uniknąć ryzyka przedawkowania.⁴⁹

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST-T i zmiany w EKG typowe dla zespołu Brugadów. Zastosowanie lamotryginy u pacjentów z zespołem Brugadów powinno być starannie rozważone.⁵⁰

Rozwój dzieci

Brak jest danych dotyczących wpływu długotrwałego stosowania lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci. Ta kwestia powinna być rozważona przy długotrwałym leczeniu pediatrycznym.⁵¹

Specjalne środki ostrożności w leczeniu padaczki

Nagłe odstawienie lamotryginy, podobnie jak innych leków przeciwpadaczkowych, może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeśli leczenie produktem Lamotrix nie musi być przerwane natychmiast ze względów bezpieczeństwa (np. z powodu wystąpienia wysypki), zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki przez okres dwóch tygodni.⁵²

Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym mogą prowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej oraz rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, co w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu. Podobne przypadki opisywano w związku ze stosowaniem lamotryginy.⁵³

Należy mieć świadomość, że podczas terapii lamotryginą może dojść do zwiększenia częstości napadów padaczkowych zamiast oczekiwanego zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów należy dokładnie ocenić korzyści wynikające z kontroli jednego typu napadów w stosunku do ewentualnego pogorszenia objawów innego typu napadów.⁵⁴

Stosowanie lamotryginy u pacjentów z napadami mioklonicznymi może powodować nasilenie tych objawów.⁵⁵

Dane kliniczne wskazują, że odpowiedź na leczenie lamotryginą w skojarzeniu z induktorami enzymów może być słabsza niż w przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nieindukującymi enzymów. Przyczyna tego zjawiska nie jest znana.⁵⁶

Skuteczność lamotryginy w leczeniu typowych napadów nieświadomości u dzieci może nie utrzymywać się u wszystkich pacjentów.⁵⁷

Środki ostrożności w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniami psychicznymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Należy zachować szczególną ostrożność i dokładnie monitorować stan pacjentów z tej grupy wiekowej w przypadku konieczności zastosowania leczenia.⁵⁸