Właściwości farmakodynamiczne
Lamotrix 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne lamotryginy

Lamotrygina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09. Jest substancją aktywną preparatu Lamotrix, dostępnego w postaci tabletek o mocach 25 mg, 50 mg i 100 mg. Działanie farmakodynamiczne lamotryginy opiera się na specyficznych mechanizmach, które mają kluczowe znaczenie w leczeniu padaczki oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania w padaczce

Badania farmakologiczne wykazały, że lamotrygina działa jako bloker kanałów sodowych bramkowanych napięciem, którego aktywność jest zależna od stosowania i napięcia. Substancja ta hamuje powtarzające się z dużą częstością wyładowania neuronów oraz blokuje uwalnianie glutaminianu – neuroprzekaźnika odgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych. Te właściwości najprawdopodobniej odpowiadają za przeciwpadaczkowe działanie lamotryginy.²

Mechanizm działania w zaburzeniach dwubiegunowych

W przypadku zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, dokładny mechanizm działania leczniczego lamotryginy nie został ostatecznie ustalony. Przypuszcza się jednak, że istotne znaczenie ma interakcja z kanałami sodowymi bramkowanymi napięciem.³

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

Badania oceniające wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazały, że lamotrygina w dawce 240 mg podawana zdrowym ochotnikom nie powodowała efektów różniących się od placebo. Jest to istotna różnica w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ponieważ np. fenytoina w dawce 1000 mg oraz diazepam w dawce 10 mg znacząco zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, zwiększały zaburzenia równowagi ciała oraz wykazywały działanie uspokajające.⁴

Podobnie, w innym badaniu stwierdzono, że pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzały precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzenia równowagi i częstość akcji serca. Tymczasem lamotrygina w dawkach 150 mg i 300 mg nie wykazywała takich efektów, a wyniki nie różniły się od placebo.⁵

Wpływ na przewodzenie impulsów w sercu

Przeprowadzono również badanie oceniające wpływ lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu. U zdrowych dorosłych ochotników stosowano powtarzane dawki lamotryginy (do 400 mg/dobę) i wykonywano 12-odprowadzeniowe EKG. Wyniki wykazały brak istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT w porównaniu z placebo.⁶

Skuteczność kliniczna lamotryginy

Skuteczność u niemowląt i małych dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej w leczeniu napadów częściowych u pacjentów w wieku od 1 do 24 miesięcy oceniono w małym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym nawrotów. Badanie objęło 177 pacjentów, u których zastosowano schemat zwiększania dawki podobny do tego stosowanego u dzieci w wieku 2-12 lat.⁷

Ze względu na to, że najmniejszą dostępną mocą są tabletki zawierające 2 mg lamotryginy, w niektórych przypadkach konieczne było dostosowanie standardowego schematu dawkowania (np. podawano tabletki 2 mg co drugi dzień, gdy obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie leku w surowicy monitorowano pod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki, a następnie dawkę zmniejszano lub nie zwiększano, jeśli stężenie przekraczało 0,41 µg/ml, czyli było wyższe niż oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. U niektórych pacjentów pod koniec drugiego tygodnia wymagane było zmniejszenie dawki maksymalnie o 90%.⁸

Spośród badanych, 38 pacjentów, u których odnotowano odpowiedź na leczenie (zmniejszenie częstości napadów o ponad 40%), zrandomizowano do grupy placebo lub do grupy kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek pacjentów z niepowodzeniem terapeutycznym wyniósł 84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej: 26,3% CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.^{40% zmniejszenie częstości napadów) randomizowano do grupy placebo lub do grupy kontynuującej leczenie lamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w grupie placebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3% CI95% -2,6% 50,2%, p=0,07.”>9}

Łącznie lamotryginę podawano 256 pacjentom w wieku od 1 do 24 miesięcy życia w zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwa lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do profilu u dzieci starszych, z tym wyjątkiem, że u dzieci poniżej 2 lat częściej (26%) obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów padaczkowych (≥50%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).^{=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).”>10}

Skuteczność w zespole Lennoxa-Gastauta

Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących stosowania lamotryginy w monoterapii napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.¹¹

Skuteczność w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch istotnych badaniach klinicznych:¹²

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i litem badaniem, w którym oceniano skuteczność stałej dawki w długoterminowym zapobieganiu nawrotom objawów samego epizodu depresji i/lub manii oraz zapobieganiu kolejnym epizodom depresji i/lub manii. Badanie przeprowadzono u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu nastroju za pomocą lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy).¹³

Badanie SCAB2006 było podobnie zaprojektowane jak badanie SCAB2003, jednak różniło się tym, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz dotyczyło pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub aktualnie występował epizod manii.¹⁴

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był „czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami.¹⁵

Przeprowadzono również analizy pomocnicze dotyczące czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego oraz czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanego. Wykazały one, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo. Natomiast różnice dotyczące długości czasu do momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzy poszczególnymi rodzajami leczenia nie były istotne statystycznie.¹⁶

Należy podkreślić, że dotychczas nie badano skuteczności lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży z zaburzeniami dwubiegunowymi

W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu) jako dodatkowego leczenia podtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączono dzieci i młodzież płci żeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznano zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresie tych zaburzeń w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój.¹⁸

Wyniki podstawowej analizy skuteczności, oceniającej czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TOBE), nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), co oznacza, że skuteczność nie została wykazana. Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę – 5% (4 pacjentów) w porównaniu do 0% w grupie placebo.¹⁹